大连基于肠道菌群的代谢性疾病防治新策略
基于肠道菌群的代谢性疾病防治新策略
代谢性疾病是与人类饮食习惯密切相关的一组疾病，不良的饮食习惯导致肠道菌群发生改变，随之带来的细菌易位、内毒素血症及全身性低度炎症等都促进了代谢性疾病的发生发展。这也使得饮食调节、摄入益生菌和益生元及粪微生态移植(FMT)等基于调节肠道菌群以改善代谢状况的方法成为防治该类疾病的一种新思路，现将对此领域作一综述。
从出生开始，人类肠道即有各种各样的微生物定植，最终肠道内的微生物数量稳定在约1014，是人体细胞数目的10倍。肠道中的微生物主要包括拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门以及变形菌门，它们对宿主的生理机能产生广泛的影响，包括调控能量稳态、免疫系统、维生素合成及消化吸收等多个方面。正常情况下，人体与微生物保持一种互利共生的状态，而当受到外界因素的干扰，肠道菌群发生改变，则会引发多种疾病。其中，肠道菌群在代谢性疾病中发挥的作用日趋成为人们探索的热点，而饮食调节、摄入益生菌、益生元及FMT等作为可以改善肠道菌群结构及数量的方法，在代谢性疾病的治疗中也起到重要的补充作用。
随着人们饮食习惯的日益西化，肥胖的发生率逐年上升。近年来，越来越多的研究发现肠道菌群可以影响宿主代谢，并在肥胖的发生发展中起到一定的作用。从微生物肠道宏基因组角度的研究发现，肥胖和纤瘦人群肠道细菌菌属存在明显差异，肥胖人群菌群更容易出现"低基因数"，与之相关的生化指标的改变如血清瘦素增加、脂联素减少、胰岛素抵抗性和高胰岛素血症发生情况降低、TG和游离脂肪酸水平增加、HDL-C水平下降、高敏C反应蛋白水平增加、白细胞计数增加等使这些个体在糖尿病前期、2型糖尿病以及缺血性心脏病方面的风险加大。此外，在肥胖诱发肿瘤形成机制的研究中，肠道菌群也得到越来越多的关注。
研究发现，肥胖者体内的菌群可以更好地获取食物中能量并将其提供给宿主，定植肥胖小鼠肠道菌群的无菌鼠比定植纤瘦小鼠肠道菌群的无菌鼠全身脂肪含量增加约20%。Ridaura等获取4例胖瘦不一致的人类双胞胎的肠道菌群，并将其分别移植入无菌鼠体内，研究发现，若将移植入肥胖个体菌群的小鼠放入移植入纤瘦个体菌群的小鼠笼中混养，可以阻止前者肥胖的发展，并使其肠道菌群构成向后者转变，而后者则没有受到它们笼伴小鼠肠道微生物的影响并维持着它们自身的代谢状态。这一研究证明身体与代谢特征可通过肠道中的微生物群落进行传播，它可能为基于肠道菌群的肥胖治疗提供依据。
益生菌辅助治疗肥胖的研究为其临床应用提供了可靠的实践依据。Everard等予db/db小鼠益生菌布拉酵母菌喂养4周后，小鼠体重较对照组下降15%，脂肪含量(包括内脏、附睾及皮下脂肪)显著下降。同时肝脏IL-1β水平下降37%，血浆IL-6及IL-4分别下降约50%，IL-1β下降40%，TNF-α下降20%。另有研究发现，同窝出生的纤瘦小鼠肠道中有益菌Akkermansia muciniphila水平为瘦素缺乏肥胖小鼠的约3 300倍，而高脂饮食前小鼠肠道中Akkermansia muciniphila水平约为高脂饮食诱导后肥胖小鼠的100倍，这种细菌是一种定植于黏液层的黏液降解细菌，占总菌落数的3%～5%，高脂饮食的小鼠中，此菌可通过改善肠道黏膜的屏障作用降低代谢性内毒素的水平及炎症水平。更进一步的研究发现，通过摄入Akkermansia muciniphila或益生元治疗后，当肥胖患者体内Akkermansia muciniphila所占的比例恢复正常后，体重增加、内毒素血症、脂肪组织炎症及胰岛素抵抗等一些代谢失调的情况会有所改善。
一些研究还发现某些药物也可以通过对肠道菌群的调节发挥改善肥胖的作用。Zhang等对高脂饮食大鼠给予小檗碱处理18周，发现小檗碱可以减少大鼠体重增加，显著降低高脂饮食大鼠的肥胖指数，并防止空腹血糖、空腹血胰岛素、稳态模型公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛素耐受实验曲线下面积的增加。同时，大鼠粪便中Allobaculum和Blautia在高脂饮食＋小檗碱组显著增加，产短链脂肪酸(SCFA)菌的增加及外源性抗原负荷的降低可能是小檗碱抑制肥胖的重要因素。此外，一些依赖肠道菌群发挥作用的药物如乳果糖等可参与降低超重人群循环中游离脂肪酸水平。
由此可见，对肠道菌群进行外源性干预可对肥胖及其相关的病理生理改变产生影响，这为基于调节肠道菌群的治疗方法的开展提供了理论依据。改善肠道菌群在肥胖治疗方法的探索中可能成为一个新的方向。
作为一种与遗传、饮食及环境等多因素有关且人群发病率日趋增高的疾病，糖尿病受到学者们的广泛关注。肠道菌群对糖尿病的发展也有着十分重要的影响，厚壁菌门、拟杆菌门及变形菌门的比例变化在其中扮演重要角色。对于中国及欧洲2型糖尿病(T2DM)患者的粪便标本进行的宏基因组高通量测序分析发现，与健康对照组相比，T2DM患者表现出肠道产丁酸菌(Roseburia和Faecalibacterium prausnitzii)减少，更重要的是，对氧化应激的反应增加与T2DM患者促炎症状态的形成有直接关系。
动物实验及临床试验都发现益生菌对T2DM患者具有一定的治疗作用。而一些治疗糖尿病的药物，如二甲双胍作用机制也与肠道菌群有关。一些证据表明益生菌可以促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌，从而发挥调节能量平衡和血糖稳态的作用。
同样地，虽然1型糖尿病(T1DM)与T2DM的发病机制不同，但有研究发现T1DM患者的肠道菌群也会发生改变。由于肠道菌群可以影响肠壁通透性，因此它在T1DM的发展中也发挥着重要作用。Bosi等比较了81例T1DM患者与40位健康人的肠道功能，T1DM患者肠道通透性显著增加提示其肠道屏障功能的降低。Vehik和Dabelea也认为肠道通透性的增加会导致外源性抗原的吸收，引起胰岛β细胞的损害，促进T1DM的发生发展。此外，研究发现，用混合抗菌药物处理怀孕小鼠使其肠道菌群改变，发现其后代小鼠肠道菌群的多样性持续减少并发生T1DM，提示母亲肠道菌群的改变是子代发生T1DM的一个潜在环境危险因素。
代谢综合征(MS)是一组复杂的代谢紊乱状态，包括肥胖、高血糖症、胰岛素抵抗、高脂血症和高血压等。肠道菌群失调参与了肥胖、胰岛素抵抗及其他的MS特征性表现的形成。Toll样受体(TLR)5缺乏小鼠是一种摄食过量、具有MS表现的固有免疫缺陷模型，将TLR5缺乏小鼠的肠道菌群移植入野生型小鼠中，会使受体小鼠同样表现出MS的特点。
益生菌也可在一定程度上减轻MS的特征表现。摄入乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌可缓解体重增加，降低血清中葡萄糖、胰岛素、TG及氧化应激水平，高剂量的益生菌还可以降低肝脏重量和胆固醇水平。并且，益生菌还可以纠正高脂饮食导致的肠道菌群失调情况。
通过饮食干预调节肠道菌群可以使机会性致病菌减少、保护肠壁的细菌增加，从而改善肠壁通透性，降低循环抗原水平，最终改善炎症状况及代谢性疾病表现。芬兰一项研究对51名参与者的粪便进行检测，结果表明，高纤维素饮食有利于改善MS的状况，并且发现高纤维素饮食人群与低纤维素饮食人群的肠道菌群存在差异。在另外一项针对45例MS危险因素超过3个的超重成人进行的随机双盲研究中也发现，低聚半乳糖混合饮食12周后，粪便中双歧杆菌的数量增加，钙卫蛋白及C反应蛋白水平降低，同时，血清胰岛素降低约12 pmol/L，总胆固醇降低约0.3 mmol/L，表明益生元可改善肠道菌群组成及血糖血脂情况，从而减少超重人群患MS的危险因素。
Vrieze等针对18例接受FMT的MS患者进行随机对照双盲临床研究，受试者中的一半接受来自纤瘦供者的FMT(试验组)，另一半接受自体FMT(对照组)。6周后发现，试验组患者的胰岛素敏感性得到改善，葡萄糖清除率平均值从26.2 μmol·kg–1·min–1增加为45.3 μmol·kg–1·min–1，内源性葡萄糖生成抑制率平均值从51.5%增加为61.6%，同时，Roseburia和Eubacteriumhalli等产SCFA细菌明显增加。由此推测，FMT可能是改善人类胰岛素抵抗的潜在治疗新方法。
NAFLD是目前人群中普遍存在的肝脏疾病之一。约有20%的NAFLD患者进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化及肝癌。虽然NAFLD发生的机制目前尚不清楚，可能与遗传、代谢、炎症及环境等多方面因素有关，但越来越多的研究均发现肠道菌群改变在NAFLD的发生发展中起到重要作用。
肠道菌群改变导致的细菌过度增长及肠壁通透性的改变促进细菌易位和内毒素进入血流，并在肝脏疾病的进展中发挥重要作用。Cani等认为内毒素相关的慢性炎症及Kupffer细胞激活在NAFLD的形成中起到重要作用。肠道菌群改变与固有免疫的相互作用在NAFLD的进展中起到关键作用，可能是通过炎性体介导的机制，肠道来源的细菌产物包括内毒素和细菌DNA等通过门静脉进入肝脏，激活TLR(主要是TLR4和TLR9)及其下游的细胞趋化因子，促进NAFLD的发生与发展。NOD样受体蛋白(NLRP)6和NLRP3炎性体可负向调节NAFLD/NASH进展，炎性体缺乏的小鼠模型肠道菌群发生改变，肝脏脂肪变性及炎症反应加速，肝脏TNFα的表达增加。
益生菌可对NAFLD的发生起到一定的防治作用。酪酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricum)MIYAIRI 588可使肝脏中脂滴的积累减少，降低甘油酰基转移酶2 mRNA在肝脏中的表达，从而改善高脂饮食喂养大鼠的NAFLD。肠道菌群还可以影响胆汁酸乳化作用及吸收情况，从而影响脂肪酸在肝脏中的储存，调节宿主脂代谢及NAFLD的进展。鼠李糖乳杆菌喂养的小鼠远端小肠中有益菌的比例增加，肠道的屏障功能得到修复，TNFα、IL-8R和IL-1β的mRNA在肝脏中表达减少，并且肝脏脂肪的积累及丙氨酸转氨酶的浓度下降。
综上所述，肠道菌群失调可以通过细菌易位、肠壁通透性改变及影响全身炎症水平等多种机制参与代谢性疾病的发生发展，而通过饮食调节、摄入益生菌和益生元及FMT等方法改善肠道菌群结构，可以在代谢性疾病的治疗中发挥重要作用。目前上述方法主要应用于消化道疾病的防治，随着基础和临床研究的不断深入，其应用范围可能会扩大到其他肠道微生态相关性疾病，从而为代谢性疾病及其他消化道外疾病的治疗拓展新的思路。
本文来源：中华内科杂志
我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
相关文章阅读
可在下面输入您的电话号码，点击免费通话,我们会第一时间拨打电话给您，全程通话免费。
