炎症性肠病(IBD， inflammatory bowel disease)主要包括溃疡性结肠炎(UC，ulcerative colitis)和克罗恩氏病(CD，Crohn’s disease)。临床医生最早在北美和北欧的白种人中认识到该疾病，此后在东欧和西欧地区亦陆续发现IBD患者。近几十年来，IBD盛行之风又转向亚洲，尤以东亚各国为甚。从统计数据来看，亚洲各国在近20年内发病率逐年持续增长。这一发病现象与半个世纪前的欧美国家发病相似，提示了亚洲各国IBD发病与社会工业化，生活习惯西方化有关。因而推测IBD的发病机制复杂，可能由遗传、感染、免疫、环境等多方面因素相互作用形成。

       Crohn本人早年就已发现克罗恩氏病发病有家族聚集性倾向。CD患者一级亲属患病率为13%-42%，UC为7%-17%。之后，人们又发现同卵双生子同患CD或UC的一致性高达50%和18%，而异卵双生子则分别为10%和4%，这一现象成为遗传因素与IBD相关的最好证据。Halfvarson J等甚至发现同卵双生的CD患者在临床表现、病变部位、预后情况等各方面都比较相似。

       上世纪90年代起学术界兴起了基因连锁分析的热潮，通过分析最终在不同染色体上发现了9例IBD相关性候选区域，分别命名为IBD1-9。其中，IBD1被推测与小肠CD相关，IBD2则可能与结肠CD或广泛性UC相关，IBD3与小肠CD或结肠CD均相关，IBD5与早发型CD或肛周型CD相关。时至今日，在IBD1-9中有一些已发现IBD易感基因，而另一些还尚未明确突变位点。

      2001年，首个易感基因NOD2问世。NOD2是定位在16号染色体上的CD易感基因，它总共有30种多态性，但仅有G908R、1007fsCins、R702W这三种突变与CD发病相关。欧美等国发现约40%CD患者存在NOD2突变，并且NOD2突变与发病存在量效关系。即当染色体中仅发生一个NOD2突变，则CD发病风险为2-4倍，而当染色体中存在两个NOD2突变，则风险升至20-40倍。NOD2编码肠道细菌识别蛋白，其通过识别细菌胞壁酰二肽（MDP）引发炎症信号转导通路活化。在动物实验中发现，NOD2突变的小鼠体内炎症信号转导通路过度活化，炎症细胞大量迁移，炎症因子异常释放，从而诱发CD产生。然而在NOD2缺失的小鼠实验中发现，NOD2缺失本身并不导致CD发生，而是因为该动物模型对细菌防御能力减弱，容易受到肠道细菌感染，从而易感CD。这提示了IBD的发病机制中，遗传与感染相互作用是必不可少的。

       NOD2的问世为之后浩大的易感基因筛选工程拉开了帷幕。2006年发表的GWAS实验成为IBD研究历史上一个里程碑式的进步。GWAS实验之前，科学家总共发现了11个CD易感基因，GWAS实验不仅证实了先前发现的11个易感基因，并提出21个新发现的CD易感基因。这32个易感基因各司其职：例如ITLN1与肠道上皮细胞膜通透性相关，MUC19负责编码肠粘膜蛋白，ATG16L1、IRGM、LRRK2与细胞自噬作用相关，ILOSLG与抗原提呈相关等。这32个CD易感基因中亦有部分是UC易感基因，包括IL-23R、PTGER4、MST1、NKX2-3、IL-12B、ORMDL3、STAT3。此外，IL-10基因，ECM1等也被发现是UC特有的易感基因。比较而言，遗传因素对IBD的影响，CD较UC更为明显。

       值得一提的是，遗传因素在各地区的IBD发病中起到的作用不尽相同。欧美国家IBD遗传现象较为普遍，亚洲中以西亚较东亚普遍。NOD2在我国以及临近的日本和韩国均未被报道。这提示遗传机制在地域分布上存在差异，东亚地区可能有较为独特的发病机制。

       肠道是人体中微生物最密集的器官。由于IBD临床表现以肠道症状为主，所以人们猜测肠道微生物可能参与IBD发病。临床医生发现IBD患者使用抗生素或要素饮食（减少粪便对肠道刺激）治疗后能改善疾病；病理医生发现肠道病灶处组织对微生物杀伤力下降；科研学者在动物模型中发现肠道在无菌情况下不会发生IBD，因而提出了“无菌就无病”的概念。以上种种迹象均表明了IBD和肠道微生物之间可能存在着某种关系。

       一开始，人们的思维锁定在“某一种特定微生物”感染肠道后触发IBD。在这种思维作用下，不少微生物曾列入候选榜单：例如副结核杆菌、大肠埃希菌、李斯特菌、衣原体、酵母菌、艰难梭菌、麻疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒等。目前，这其中一部分微生物已被证实在IBD患者和正常人肠道内含量无差别；一部分微生物被认为可能在IBD患者肠道内含量增加，但并未得到普遍认同；还有一部分微生物如艰难梭菌、巨细胞病毒已被证实在患者肠道内含量增加，并可能是导致患者活动期病情加重，缓解期病情复发的原因。但大部分学者目前认为艰难梭菌和巨细胞病毒阳性只是IBD患者肠道防御能力下降后产生的临床效应，即二重感染，而并非是IBD病因。

       之后一系列实验证实：IBD患者粪便和肠道中乳酸杆菌减少，并且活动期较静止期更为明显。人们将焦点渐渐转向“肠道菌群失衡”。2006年，Ley RE等首次提出了“致病群体”的概念并得到公认，这个概念的提出颠覆了单一病原微生物致病的观念。根据“菌群失衡”的理论，临床医生开始为患者补充肠道益生菌，并发现肠道益生菌的摄入能有效改善症状。这一事实也有力地证实了菌群失衡在IBD发病中起到了作用。但是，为什么患者肠道内出现菌群失衡现象仍无法解释。学者们推测这可能与多因素相关，如患者的遗传背景，肠道微生物组成、摄食、迁徙，肠道内PH值、温度、氧化还原情况等。

       IBD是一种肠道免疫异常活化的自身免疫疾病。经典理论认为：在适应性免疫异常中，CD是以Th1细胞介导，体内以IL-4、IL-13等细胞因子升高为主的自身免疫病，而UC则由Th2细胞介导，主要表现为IFN-τ等细胞因子升高。我国学者发现我国UC患者结肠粘膜组织与外周血中Th2细胞明显增高，Th1/Th2减低；细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17均有不同程度增高。近年来，Th17细胞和调节性T细胞这两个T细胞亚群在IBD发病中广受关注。Th17细胞不仅参与肠道固有防御，在自身免疫疾病的发生发展中也起一定作用。实验证实由于IL-23R突变，导致Th17细胞发生异常，而与之相关的IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22表达也均有增高。调节性T细胞是一种抑制性T细胞，它通过分泌IL-10、TGFβ来抑制Th细胞，从而达到抑制过度炎症反应的作用。Bofrn.E.K.等发现IBD患者结肠粘膜组织和外周血中调节性T细胞数量减少，这提示了调节性T细胞减少可能导致了慢性持久性的炎症反应。在IBD发病中除了上述的Th1、Th2、Th17、调节性T细胞这4种T细胞亚群外，其他免疫细胞也发挥重要作用。如树枝状细胞、巨噬细胞可通过分泌TNFα加重疾病；而记忆性T细胞则可能是IBD持久不愈的原因之一。

       随着研究的进展，固有免疫异常也日益受到重视。在IBD发病中，粘膜免疫对肠道食物、共生菌产生不耐受现象可能与肠道粘膜屏障功能改变、Toll样受体、受体识别模式（PRR，patten recognition receptor）改变有关。固有免疫与适应性免疫异常不同的是：固有免疫在IBD发病中其作用是受到抑制的，而并非异常活化的。益生菌应用于IBD治疗有效这一事实有效证明了固有免疫在IBD治疗中是需要受到刺激的。

       肠道免疫异常是基于有遗传易感背景的人群受到肠道细菌感染而产生的。因而免疫因素在IBD发病中与遗传因素，感染因素息息相关。

       IBD发病与社会工业化，人们生活习惯西方化密切相关。因而环境因素可能对IBD发病起促进或保护作用。早在上世纪已有学者提出“卫生学假说”，卫生学假说是指当儿童在过分卫生的环境下发育成长，环境因素可能对儿童免疫系统的发育产生负面影响，导致日后发生各种自身免疫性疾病，其中包括IBD。卫生学假说中提出的危险因素包括：婴幼儿期注射麻疹疫苗或卡介苗、干净的水质、热水龙头使用、咀嚼口香糖、使用冰箱、家庭规模小、居住在城市、单独使用卧房等。而感染肠道寄生虫、幽门螺旋杆菌则可能是IBD发病的保护因素。

       吸烟对IBD发病有很大影响。吸烟能下调患者体内Th2作用，所以大多数学者认为吸烟是CD的危险因素，而对UC则起保护作用。约45%-55%CD患者吸烟，研究认为吸烟者较不吸烟者更容易发展为CD，并且吸烟会增加CD患者合并症、复发率、手术率、以及激素和免疫抑制剂的用量,然而吸烟患者一旦戒烟后危险因素则可去除。相反的是，仅10%-15%UC患者吸烟。比较吸烟和不吸烟的UC患者发现吸烟患者症状轻、住院率低、结肠切除率低、合并硬化性胆管炎者少，激素和免疫抑制剂用量少。更有趣的是，不吸烟UC患者开始抽烟后能减少疾病复发率。但值得一提的是，倘若儿童时期吸烟，则反而会增加UC的危险性。

       饮食被认为是最与IBD发病相关的因素。在西化的饮食结构中，位于能量金字塔顶端的食物摄入过多，如高糖、高动物脂肪、高蛋白饮食；而位于能量金字塔底端的食物却摄入减少，如低纤维饮食，碳水化合物。日本学者在一项回顾性研究中指出，IBD患者摄入肉类、乳制品、糖份较多，而食用大米较少。越来越多的研究指出肉类（尤其是红肉）、乳制品、酒精、精制糖是IBD危险因素，而鱼油（?-脂肪酸）、粗纤维食物则为IBD发病的保护因素。目前为止，并没有发现某项致病食物，但相信针对饮食结构调整，必定能在一定程度上减少IBD发病。