大连Hp 感染: 胃癌防治的重要靶点
Hp 感染: 胃癌防治的重要靶点
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胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，其死亡率居所有恶性肿瘤的第二位，在美国胃癌的5 年生存率约为25%。幽门螺杆菌（Hp）特异性定植于胃上皮，可引起胃黏膜持续炎症反应，这种慢性胃炎可能会持续数十年。Hp 诱发的胃炎是引发胃癌的最大危险因素。全世界有一半人群感染Hp，但只有小部分感染个体发展为胃癌。这种感染的严重性和长期的结果是由一系列因素调控包括细菌、宿主和环境因素等。及早发现胃癌的高危人群，并在癌前阶段进行监测和干预，是降低胃癌死亡率最合适的策略。本文从流行病学、细菌毒力因子及炎症与胃癌关系等方面的最新进展对Hp 与胃癌的关系进行简要综述。
流行病学：Hp 检出与胃癌发病密不可分
发展中国家成人的Hp 总体感染率约为76％，而在发达国家约为58％。Hp 感染是胃癌最大的危险因素（对胃癌的归因危险因素约为75%）。尽管在某些地区胃癌的发病率与Hp 感染相关，但是有些Hp 感染流行程度高的地区，人群胃癌的发生率却低，这可能与Hp 菌株的致病性、人群遗传背景、营养因素和Hp 感染引起的炎症反应类型等多种因素的差异有关。在俄罗斯和东西伯利亚，Hp 感染率一直很高（93.6％ vs. 94.3％），不同种族细胞毒素相关蛋白A（CagA）阳性检出率、肠上皮化生（IM）及胃癌的检出率均不同，但有着相近CagA 阳性感染率的种族却有着不同的IM 和胃癌发病率。IM 的发病率与胃癌的发病率相关。Hp 感染状态、IM 检出率和胃癌发病率之间的差异可能是宿主和（或）环境因素作用所致。
不同国家及地区胃癌的发病率各不相同，但Hp 的检出率几乎相似。Hp 感染的发病率、毒力因子的分布模式、饮食和吸烟均不能解释胃癌发病率的差异，这反映了胃癌的多因子致病学说。
动物实验及人群研究均证实，Hp 与胃癌的发生发展密切相关，但并非所有的Hp 感染者发生胃癌的机会都高，Hp 导致的胃癌是多种因素共同作用的结果。但Hp 感染后，是什么机制导致某些个体发生癌症，而在其他慢性感染的基础上，又是什么机制阻止了癌症的发生，这些问题有待于更深入探讨。
致癌机制：细菌致病因素起或为主导
肿瘤是多因素多阶段共同作用的结果，在Hp 阳性的患者中，胃癌的患病率为1% ～ 3%。Hp 感染者的预后可能与Hp 菌株的毒力、宿主、环境及饮食等因素有关。由于Hp 基因组遗传异质性，细菌致病因素可能发挥了重要作用。
CagA / 毒素相关基因致病岛
CagA 是由毒素相关基因致病岛（cagPAI）编码的cag Ⅳ型分泌系统易位的细菌效应蛋白。动物模型中，CagA 在Hp 相关肿瘤的发展过程中扮演着从细菌到癌蛋白衍生的角色。它通过破坏正常细胞的信号通路和诱发致癌基因潜能，在Hp 致病过程中起到关键作用。表达CagA 的转基因小鼠为CagA 和癌变的相关性提供了更为直接的证据，CagA 高表达导致胃上皮细胞增生和癌的发生。产生CagA 的菌株与不良临床预后相关。东亚型CagA 的Hp 菌株与西方型菌株相比毒力更强，可诱导胃上皮细胞产生更多的白细胞介素（IL）-8，这可能是东亚国家较欧洲、北美、澳大利亚胃癌发病率更高的原因。
然而，只有一小部分CagA阳性的Hp 定植患者最终发展为胃癌，因此，仍然有许多CagA导致癌变的协同致病因素尚未明确。最近发现CagA 通过和PAR1/MARK 复合物结合并抑制其激酶激活来破坏细胞的极性。和E- 钙黏蛋白相互作用解除β-连环蛋白（β-catenin） 信号，可诱导β-catenin 下游基因如CDX1 的表达并促进细胞肠化生。
空泡毒素A
空泡毒素A（VacA） 可引起培养的上皮细胞胞质空泡化，VacA 毒素抑制针对抑制Hp 的T细胞介导的免疫反应，这可能是其长期慢性感染的机制之一。
VacA 对上皮细胞的结构和表型具有多重影响，包括破坏胃黏膜上皮屏障功能和调节炎症反应。大多数Hp菌株含有VacA基因, 然而，菌株间形成空泡的能力具有相当大的差异。这种变化是由于VacA基因结构的差异，在西方人群中，VacA 基因s1/m1 等位基因与十二指肠溃疡、胃溃疡和胃癌是紧密联系在一起的。东亚的Hp 菌株中几乎所有VacA 基因为s1/m1 嵌合体，不与任何具体的临床疾病相关。VacA与CagA也有交互作用，可解除激活T 细胞信号传导的核因子，诱导细胞周期基因p21表达，影响细胞周期和分化。
黏附因子及外膜蛋白
Hp 与胃上皮细胞的直接连接有利于其最初的定植、持续感染和VacA、CagA 等毒力因子有效植入宿主细胞。血型抗原结合黏附素（BabA）可影响宿主黏膜的糖基化方式，以使Hp 适应并长久定植于宿主，其表达与十二指肠球部溃疡和胃癌相关，当与cagA 和vacA s1 等位基因同时存在时，危险性更大。
唾液酸结合黏附素（SabA）是Hp 黏附素的一种，与表达唾液酸- Lewisx 抗原的胃粘膜上皮的碳水化合物结合，并增加患胃癌的风险，但减少十二指肠球部溃疡的风险。外炎性蛋白（OipA）是一种炎症相关的外膜蛋白，功能性OipA 基因与十二指肠球部溃疡、胃癌和增加中性粒细胞浸润显著相关。
十二指肠溃疡促进因子
十二指肠溃疡促进因子（dupA） 位于Hp 基因组的可塑性区域，是一个新的毒力标志物， 可能促进部分人群十二指肠球溃疡和（或）胃癌的发生。
诱发胃癌：炎症机制与宿主失衡双重打击
胃癌Correa 模式
全世界17.8％的癌症是由于感染性因素所致，而Hp 与5.5％的癌症和超过60％的胃癌有关。
Hp 可通过其毒力因子的直接作用于胃上皮促进胃癌发生，也可通过诱导和维持胃黏膜慢性炎症的间接作用导致胃癌发生发展。Hp 与上皮细胞的接触启动炎症反应，从而增加细胞因子和趋化因子的产生，进而吸引炎性细胞移动到黏膜。免疫反应不能有效地清除这一感染因子，这种感染可能持续数十年。持久、长期的炎症可能造成上皮细胞损伤，并随着时间的推移，造成腺体的丢失。进而产生萎缩和肠上皮化生，如果对胃黏膜的损伤持续存在，就可能会出现不典型增生和癌变，这就是经典的肠型胃癌形成的Correa 模式。
促炎细胞因子表达
胃癌发生前，Hp 首先诱导胃炎产生，进而间接导致T 细胞浸润并激活单核细胞，还可使胃黏膜中许多种前炎性细胞因子产生增多，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10 等表达水平均增加。目前认为多种细胞因子在肿瘤发生中起重要作用。IL- 1β、TNF -α 和IL -10 的基因多态性组合效应对癌症发展的影响也已确定，高促炎症多态性增加癌症风险，3 个均为高风险的多态性增加癌症风险至基线的27倍。
IL-1β Hp 感染可引起IL-1β 表达增加，由于IL-1β 是一种胃酸分泌的强效抑制剂，具强促炎效应，Hp 上调其水平，以及受启动子多态性的调控，这种分子可能在胃癌的发展中起关键作用。利用转基因小鼠壁细胞过表达人IL-1β，1 年后可自发发生胃炎及异型增生，当感染猫血巴尔通氏体（H.felis）后可进展至胃癌。
TNF-α 表达的TNF-α也是一个酸抑制致炎细胞因子，能增加胃癌风险，TNF-α 表达和异常β- 连环蛋白信号在胃癌发展中存在联系。
血清白介素 Hp 感染与血清IL-6、IL-8、血栓调节蛋白水平有明显关联，但与IL -1、IL-10 之间尚未发现明显关联，癌症患者免疫反应（IL-6、IL-8 和血栓调节蛋白水平）比消化性溃疡患者更严。
p53 基因 Hp 感染可导致p53 基因功能紊乱，诱导激活端粒酶并导致其失活，并产生与宿主遗传因素相关的免疫反应抑制等，在Hp 相关的胃癌发生中均起到了重要作用。
整体甲基化 Hp 诱导的表观遗传学改变通常分为四个方面：DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色体重组和miRNA，这些改变会导致细胞发育异常和癌变。在Hp 相关胃癌的发病机制中，整体甲基化是一个早期分子事件。Hp 感染、胃癌和表观遗传学改变的关系成为新进研究领域，有许多问题尚待解决。
宿主与细菌特点
Hp从宿主发送和接收信号，使宿主和细菌成为一种动态平衡联系。不同的平衡，取决于宿主和细菌的特点。这也许可解释某些Hp 菌株会增加致癌风险。如，Cag 阳性株诱发严重胃炎，增加促炎细胞因子如IL–1β 和TNF–α 的释放，不仅放大黏膜的炎症反应，同时也抑制胃酸的产生，尤其是在炎性细胞因子的产量增加的宿主中。这将创建一个有利于其他细菌生长环境，维持炎症和不断诱导氧化应激，加剧患胃癌的风险。
结语
Hp 感染是胃癌发生的最重要的独立环境危险因素之一，是胃癌发生的起始因素，但不是唯一因素。炎症是胃癌发生的重要因素，胃内细菌过度生长对于肿瘤的发生可能起重要的促进作用。Hp 相关性胃癌是多因素共同作用的结果，目前尚有许多问题有待解决。
来源：医师报
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肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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