Gut2016，响誉中国声音（下）：肿瘤专辑

导读

Gut ，作为全球领先的消化疾病领域刊物，已成为全球消化科医师最信赖的信息来源之一，同时也为消化医师和科研人员提供了最前沿和公信力较高的学术交流平台。我们惊喜地发现，2016年度，Gut 上来自我国的文章有15篇之多。下面就让我们来一览2016年度中国学者的重磅科研成果和风采吧！

上期回顾（点击链接可获取全文）：

一、POU2F2导向的网络促进人胃癌转移

英文标题：POU2F2-oriented network promotes human gastric cancer metastasis

通讯作者：肿瘤生物学国家重点实验室，西京医院消化科樊代明

研究概述

• 现已发现在转移性胃癌中POU2F2异常升高，然而其潜在机制和功能仍不明确。

  
  

• 本研究在胃上皮细胞、胃癌细胞系和转移性胃癌动物实验模型中，通过增强和减弱POU2F2功能的方法来研究POU2F2的作用机制。通过体内、外的方法进行深入研究miR-218对于它的假定目标基因（POU2F2、ROBO1和IKK-β）和胃癌转移的影响。

  
  

• 结果显示POU2F2表达在转移性胃癌细胞系和患者组织中增加。通过(NF)-κB的活化诱导POU2F2，反过来调控ROBO1的转录，因此POU2F2在功能上有助于胃癌的转移。最后，miR-218被发现通过同时调节POU2F2取向网络的多种分子可以抑制胃癌的转移。

  
  

• miR-218-NF-κB/POU2F2/SLIT2/ROBO1轴信号转导途径的发现将使我们对胃癌转移的发病机制有更好的理解。通过miR-218阻滞NF-κB/POU2F2/SLIT2/ROBO1信号转导标志着一种可行和有前途的方法，这种方法可能适用于胃癌的治疗。

原文出处：Gut.2016.65(9):1427-1438.

二、结肠炎相关结直肠癌中miRNA-21致癌作用的新证据

英文标题：Novel evidence for an oncogenic role of microRNA-21 in colitis-associated colorectal cancer

通讯作者：上海市同济大学附属第十人民医院胃肠外科秦环龙

研究概述

• 在溃疡性结肠炎（UC）和结直肠癌（CRC）患者病灶组织和血清中，已发现miR-21过表达。然而，miR-21在结肠炎相关CRC中确切的作用机制尚不明确。为此，本研究旨在探明miR-21在结肠炎相关结肠癌（CAC）中的生物学机制。

  
  

• 本研究检测了62例CRC患者肿瘤组织，和37个结肠炎相关肿瘤组织标本中miR-21表达情况，从体内、外和临床途径探究miR-21生物学机制。

  
  

• 结果显示62例CRC、22例CAC患者和CAC小鼠模型中miR-21表达显著上调，氧化偶氮甲烷和硫酸葡聚糖钠干预后，miR-21基因敲除小鼠炎性和促癌因子表达下调，肿瘤大小和数量减少。CAC模型小鼠中Ki67表达减少和肿瘤细胞增殖能力减弱使miR-21表达消失，同时上皮细胞钙粘蛋白增加，随后β-链蛋白和SOX9减少。而且，miR-21表达缺失使其目标基因PDCD4表达增加，继而激活NF-κB。同时，miR-21缺失减少STAT3和Bcl-2的激活，促使CAC小鼠肿瘤细胞凋亡。

  
  

• 本研究新的证据提示，阻断miR-21表达也许是CAC治疗的关键。

原文出处：Gut.2016.65(9):1470-1481.

三、结肠癌相关长链非编码RNA（CCAL）通过抑制激活蛋白2α从而激活Wnt/β-catenin信号通路调控结直肠癌的发展

英文标题：Long non-coding RNA CCAL regulates colorectal cancer progression by activating Wnt/β-catenin signalling pathway via suppression of activator protein 2α

通讯作者：同济大学附属第十人民医院秦环龙；美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心王华敏

研究概述

• 长链非编码RNAs（lncRNAs）被认为是癌症发展的关键分子，然而其潜在的分子机制目前还未完全清楚。本项研究的目的是检测LncRNAs在结直肠癌（CRC）发展过程中的表达情况及可能发挥的作用。

  
  

• 研究分析CRC、腺瘤和正常结直肠组织三组中LncRNA的表达水平，以确定出结直肠恶性转化的肿瘤相关LncRNA。用定量逆转录PCR技术检测252例人CRC肿瘤标本中肿瘤相关LncRNA的表达水平，并评估其与患者生存期的关系及对辅助化疗的反应。通过分子生物学方法研究CRC相关LncRNA（CCAL）在CRC中的功能及调节机制。

  
  

• 结果显示与肿瘤低表达CCAL的患者相比，高表达的患者总生存时间短、对辅助化疗反应更差。CCAL通过抑制激活蛋白2α（AP-2α）从而激活Wnt/β-catenin信号通路来促进CRC的发展，通过上调MDR1/P-gp表达来诱导多重耐药性。此外，研究发现组蛋白H3甲基化和去乙酰酶可导致CRC中CCAL表达上调。

  
  

• 因此，本研究证实CCAL是CRC发展的关键调节因子。CCAL可作为评估CRC患者预后及治疗疗效的生物学指标。

原文出处：Gut.2016.65(9):1494-1504.

四、INF-miRNA是肝脏癌前病变和癌症形成的驱动信号

英文标题：Interferon-microRNA signalling drives liver precancerous lesion formation and hepatocarcinogenesis

通讯作者：第二军医大学东方肝胆外科研究所王红阳、陈磊

研究概述

• 癌前病变的形成先于DNA损伤检查点激活和持续性炎症反应的发生，其肿瘤发生的风险最高。然而，对癌前病变的形成机制和其生理学意义仍了解甚少。

  
  

• 本研究用激光捕获显微切割技术获取癌前病变、肿瘤和相对应正常的肝组织。在miR-484^?/?、Ifnar1^?/?和Tgfbr2^△hep小鼠中，用RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）、染色质免疫沉淀（ChIP）和下拉试验探明INF-miRNA在癌前病变和肿瘤形成中的作用机制。

  
  

• 结果显示超过88%肝组织中miR-484高表达。在miR-484^?/?小鼠中，DEN-诱导癌前病变和肝癌细胞受损。miR-484异位表达，通过转化生长因子β/Gli和NF-κB/I型IFN通路的激活，使肿瘤形成和细胞恶性转化。H3K27乙酰化是IFN-诱导miR-484持续转录和细胞转化必不可少的部分。更有说服力的是，在Ifnar1^?/?和Tgfbr2^△hep小鼠中癌前病变的形成显著减少。

  
  

• 本研究的新发现，为肝脏癌前病变和肿瘤发生提供了一个有潜力的治疗方法。

原文出处：Gut.2016.65(7):1186-1201.

五、MSI患者的MLH1 rs1800734是结直肠癌易感基因位点

英文标题：Functional annotation of colorectal cancer susceptibility loci identifies MLH1 rs1800734 associated with MSI patients

通讯作者：南京医科大学王美林

研究概述

• 一项Meta分析显示，对高度提示结直肠癌（CRC）基因易感性的候选基因中，发现7个基因的10种变异体与CRC发病呈中到重度相关。然而，这些变异体的功能多数不清楚。

  
  

• 为了阐明相应的功能，本研究利用公共的肿瘤基因组图谱（TCGA)，和基因表达综合数据集对这些变异体，以及与之高度相关的单核苷酸多态性（SNPs）（连锁不平衡，r2>0.9）进行了分析。

  
  

• 共有4个SNPs（rs1801155、rs1569686、rs1800734和rs2736100）纳入了进一步研究。评价了风险等位基因对TCGA的CRC肿瘤组织的表观遗传学和表达改变的作用。对meQTL的分析提示rs1800734等位基因A改变了9个CpG区域的甲基化水平。而且，这9个CpG区域之间的β值呈显著的正相关。

  
  

• 与携带等位基因G的患者相比，携带rs1800734等位基因A的患者MLH1启动子超甲基化水平异常，且MLH1表达低。微卫星不稳定（MSI）的患者在CRC组织表现为MLH1低表达和MLH1启动子高甲基化水平。因此认为rs1800734等位基因A可能通过改变MLH1启动子甲基化和表达水平导致基因组MSI，最终导致CRC的发生。

  
  

• 综上所述，本文阐明了CRC组织中这些重要的变异体和CRC易感性的关系，并指出MSI患者MLH1 rs1800734参与了CRC的发生发展。

原文出处：Gut.2016.65(7):1227-1228.

六、超出米兰标准肝细胞癌肝移植疗效评估

英文标题：Liver transplantation for hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria

通讯作者：浙江大学医学院第一附属医院郑树森

研究概述

• 肝脏移植是原发性肝细胞癌最佳、最彻底的治疗方法。然而米兰标准严格的器官分配制度存在局限性。所以安全有效地扩充米兰标准，需要仔细分析并有足够证据支持。

  
  

• 研究共纳入6012例中国肝移植注册的肝细胞癌患者。评估超出米兰标准肝细胞癌患者肝移植的治疗效果。

  
  

• 结果显示超出与未超出米兰标准患者移植后生存期具有可比性。与米兰标准相比，净重新分类改进分析和ROC曲线下面积显示扩充的标准在预测疾病复发的预测具有更好的效果。超出米兰标准但符合杭州标准的患者，AFP＞100 ng/ml和肿瘤负荷＞8 cm是两项独立的预后因素（P＜0.001）。因此杭州标准被分为A类（肿瘤负荷≤8 cm或肿瘤负荷＞8 cm但AFP≤100 ng/ml）和B类（肿瘤负荷＞8 cm但AFP=100～400 ng/ml）。A类患者与B类相比，5年无瘤生存率显著升高。

  
  

• 因此，可以安全有效地扩充米兰标准。杭州标准的预后分层系统可以对肝细胞癌患者进行分层。

原文出处：Gut.2016.65(6):1035-1041.

七、TACE和伽玛刀治疗原发性肝细胞癌合并门静脉侵犯的安全性和有效性

英文标题：Safety and efficacy of TACE and gamma knife on hepatocellular carcinoma with portal vein invasion

通讯作者：上海同济大学附属东方医院血液肿瘤科周俊；第二军医大学长海医院凌昌全

研究概述

• 索拉菲尼被认为是肝细胞癌（HCC）合并门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）患者的标准治疗方法，然而患者总生存获益有限。肝脏部分切除术或可使患者获益更多，但也尚无足够的证据支持。因此，HCC-PVTT患者的治疗方法还有待探寻。

  
  

• 本研究回顾性分析了肝动脉化疗栓塞术（TACE）或TACE合并伽马刀手术（GKS）治疗HCC-PVTT的安全性和有效性。研究纳入肝功能Child–Pugh A级、ECOG评分0～2和血液系统、肾脏功能正常的患者。根据治疗方法的不同分为保守治疗组、TACE组和TACE联合GKS（TG）组。恶心/呕吐、疲劳、腹部疼痛、厌食和肝功能损害是常见的不良事件（AEs），大多为轻至中度（1～2级），只有很少患者（＜5%）≥3级。术后4周内无AE相关死亡发生。

  
  

• 保守治疗组、TACE组和TG组中位总生存期（OS）分别为3.5、6.2和9.7个月（P＜0.001）。多变量分析显示主要PVTT、Child–Pugh评分6分、ECOG评分2分、肿瘤体积更大和保守治疗方法是主要的生存不利因素。TACE和TACE联合GKS治疗使HCC-PVTT患者生存获益更多，尤其是TACE联合GKS的治疗方法。亚组多变量分析显示TACE联合GKS治疗使主要和分支PVTT患者获益更多。

  
  

• 本研究首次探讨并证明了TACE联合GKS治疗方法对HCC合并PVTT患者的安全性和有效性，并可使患者生存获益。因此，TACE或TACE联合GKS或可成为HCC-PVTT患者可选择的治疗方法。

原文出处：Gut.2016.65(4):715-716.

八、PLCE1 rs2274223基因多态性与胃癌：还需要更多的探索

英文标题：Genetic variant PLCE1 rs2274223 and gastric cancer: more to be explored?

通讯作者：四川大学华西医院胃肠外科王自强

研究概述

• Mocellin等的研究总结了胃癌基因易感性的候选基因。研究中根据不同的肿瘤部位，研究者对贲门癌（CC）和非贲门癌（NCC）患者进行亚组分析，结果显示一些变异体对CC和NCC发病风险有不同的影响。然而，研究发现PLCE1 rs2274223与CC风险显著相关，而与NCC风险无关，且在亚洲人群中具有很高的可信度。

  
  

• 近期发表的rs2274223与食管癌（oesophageal cancer，OSC）风险的 Meta 分析有限，且因为研究中使用了不同的计算方法因而结果无可比性。所以，本研究对13项研究进行 Meta 分析，旨在探明rs2274223与OSC风险之间的关系。

  
  

• 研究发现，G等位基因与OSG发病风险升高显著相关（P<0.001），在CC和OSC高发病率的亚洲人群中也有相似的结果（P<0.001)。而且，本研究在总体分析和亚洲亚组分析中发现了显著的异质性。目前认为人乳头瘤病毒（HPV）16与OSC和CC发病风险相关。2014年一项病例对照研究结果显示PLCE1杂合子的OSC患者HPV感染敏感性更高。因此，本研究应用GA和AA基因模型来探究杂合子潜在的效应。结果发现，在总体和亚洲亚组分析中GA基因型与OSC发病风险升高显著相关（P＜0.001），而亚洲亚组无显著异质性。

  
  

• 因此，本研究认为rs2274223多态性可能与OSC和CC发病相关，并提出这种变异体的杂合子基因型可能更与发病风险的升高相关。

原文出处：Gut.2016.65(2):359-360.

九、STK33与c-Myc结合促进肝细胞癌的发展

英文标题：STK33 promotes hepatocellular carcinoma through binding to c-Myc

通讯作者：第二军医大学东方肝胆外科医院肝脏外科沈峰、卢军华

研究概述

• STK33在癌细胞增殖中扮演重要角色。本研究旨在探寻STK33在肝细胞癌（HCC）中的作用及潜在的作用机制。

  
  

• 本研究分析了251例HCC患者STK33表达情况与临床分期和生存率之间的关系。用他莫昔芬诱导、肝细胞特异STK33转基因型和基因敲除小鼠模型，探究STK33在肝脏肿瘤发生中的作用；在体内、外HCC细胞系中研究STK33在细胞增殖中的作用。

  
  

• 结果发现在HCC患者中STK33表达上调。STK33表达增加与晚期HCC和更短的无病生存期显著相关。体内、外STK33过表达促使HCC增殖。在他莫昔芬诱导、肝细胞特异STK33转基因型小鼠模型中，STK33过表达促使肝细胞增殖，导致肿瘤细胞爆发；而在使用二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）诱导基因敲除的小鼠模型中，STK33KOflox/flox和Alb-ERT2-Cre小鼠肿瘤发生率显著降低。因此，潜在的发病机制可能是STK33与c-Myc结合，并增加其转录活性。而STK33羧基末端阻碍STK33/c-Myc联合，下调HCC细胞增殖，降低DEN诱导肝癌细胞数目和肿瘤大小。

  
  

• 因此，STK33在肝癌细胞的增殖和肿瘤发生中起着重要的作用。STK33羧基末端可能是STK33过表达HCC患者有潜力的治疗靶点。

原文出处：Gut.2016.65(1):124-133.

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肖祥斌 胃肠科主任医师

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给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。

程芳 女性胃肠主任

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给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。

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