大连粪菌移植：伦理、社会问题探讨
粪菌移植：伦理、社会问题探讨
本文的同主题英文文章“Ethical issues in fecal microbiota transplantation in practice“已经被”American journal of Bioethics"(美国生命伦理学杂志）作为核心论文（Target Article）接收并已面向全球征集同行评论。该杂志是国际生命伦理学最权威、影响因子最高的杂志（IF 6.5），JCR 一区。据考证，这也是中国大陆学者首次在该杂志发表论文，欲了解详情请点击文末阅读原文。
作者｜马永慧，许鸿志，肖传兴，任建林（通讯作者），聂勇战，张发明
转自｜医学界消化频道
（原文发表于《中华消化杂志》2016年36卷12期）
马永慧：厦门大学医学院生命伦理中心，福建，厦门，361102
许鸿志：厦门大学附属中山医院消化科，福建，厦门，361102
肖传兴：厦门大学附属中山医院消化科，福建，厦门，361102
任建林：厦门大学附属中山医院消化科，福建，厦门，361102
聂勇战：第四军医大学附属西京医院，陕西，西安，710032
张发明：南京医科大学附属第二医院消化医学中心，江苏，南京，210011
粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）是从健康人粪便中分离功能菌群，然后移植到患者消化道，通过重建患者肠道菌群而实现对疾病的治疗【1】。尽管治疗机制不明，全世界有越来越多的临床试验试图揭示它对多种胃肠道及胃肠道以外疾病的潜在治疗前景。
然而，除了仍缺乏相关临床数据且尚未有统一规范，粪菌移植技术的发展还冲击着传统文化、伦理价值、宗教观念、管理规范，并引发我们对“健康”和“疾病”、“风险”、“所有权“等概念的重新思考。本文侧重从知情同意、风险受益评估、隐私与保密、商业化及滥用四个方面来论述粪菌移植带来的伦理、社会问题。
一
FMT的兴起：新的治疗策略
西方关于FMT的最早报道是1958年Eiseman等用粪水灌肠治疗严重伪膜性肠炎患者【2】。FMT真正得到关注和研究源于过去二十年在美国、加拿大以及欧洲国家难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）的大流行和新菌株的出现，CDI极易复发，传统抗生素治疗效果有限，促使医学界寻求一种更为彻底和创新的治疗策略来重建功能菌群的平衡状态【3】。2012年，Brandt等的研究揭示FMT治疗CDI有91%的有效率【4】。2013年，Van Nood等发表了第一篇关于FMT的随机对照临床研究（RCT），而该研究在实验组94%的患者经FMT治疗后痊愈这一显著优势下提前终止【5】。
粪菌移植是一项全新的治疗策略：尝试通过植入、修复、并重建正常的肠道功能菌群来治疗与肠道菌群失调有关的疾病，而非试图消灭病原体【3】。由于FMT对治疗CDI极为有效，国内外已有学者呼吁将其从挽救治疗推向一线或主流治疗选择【6】。同时随着我们对肠道微生态与人类健康关系的认识逐渐深入，已可预测FMT在治疗便秘、炎症性肠病、肠易激综合征及一些胃肠道外疾病，比如肥胖、糖尿病、肿瘤、帕金森病、自闭症等，都有不同程度的潜在治疗前景。
二
粪菌的属性
如何定位粪菌在医学、法律、或管理层面的属性？不同的理解和归类将会对FMT的监管、社会接受度、及患者对FMT治疗的选择有重要的影响。
2013 年 4 月，美国 FDA 发布声明将人类粪便视作一种未经批准的药品进行监管，所有 FMT 操作流程和临床试验开展前都需要获得研究性新药（IND）申请批准。两个月后，FDA 又更新了立场，创新性的考虑采取“自由裁量权（Enforcement Discretion）” 以放松对FMT的监管。
FDA对FMT的监管举措立即受到来自临床医生、研究人员和患者支持团体的关注和质疑 【7】。批评的声音主要集中在两个方面：首先，粪菌并不完全符合药品的定义。目前用作FMT治疗的粪菌就当前的认识几乎无法为这种微生物群体提供确切的定量数据或定植量化指标，且不同供体提供的样本差异性也很大。因此，粪菌在制备、标准性、和质量控制方面的特殊属性并不符合药品的特点。且粪菌的来源不是制药公司而是特殊筛选的健康人群。其次，FDA将粪菌作为药物来管理在实践中会阻碍医生提供FMT治疗，也就限制了患者对该服务的获取，这“可能会鼓励人们寻求正规医疗机构外的治疗”【8】。
与FDA立场相对应的是一些胃肠病专家认为肠道菌群从功能上来讲应被视为“器官” 3 【9】，用作FMT的粪菌应最好按照“组织”来管理。建议我们目前对于输血、骨髓移植等的监管措施同样适用于对粪菌移植的管理。对于粪便捐献者进行严格的疾病和病原体的筛查以降低感染风险（甚至比输血更加严格）。将粪菌作为“人体组织”而非“药品”来管理无疑可以消除临床研究者申请IND批准的负担，理论上可以增加患者对FMT的广泛获取并促进健康。当然，FMT的发展趋势必然是在安全、可控的环境下用更为“干净，标准，有效”的粪便提取物或衍生物来治疗疾病。
美国对于FMT的严格监管广受诟病，而FMT相关管理措施在其他国家却仍未建立、健全。据我们调查，我国目前至少有30家医院已经或者计划开展FMT，卫生部门尽快出台相应的共识意见、准入限制和政策法规已是迫在眉睫。接下来本文对FMT相关的伦理、社会问题进行探讨。
三
FMT的伦理和社会问题
首先必须明确FMT在目前应只作为试验性治疗手段开展，临床实践中应该严格把握适应症和限制条件，比如，在没有其他有效的治疗措施下才可以开展，患者病情危重等。同时，必须保证严格的知情同意程序和评估适当的风险受益比。
FMT位于伦理争议的两个领域的交汇点，即临床试验和器官移植，因此与之相关的伦理和社会问题更具复杂性和挑战性：作为实验性的临床研究和在紧急情况下的挽救治疗，风险/受益评估、患者的脆弱性、知情同意，以及对获取实验性治疗的限制等问题尤为重要；而同时作为一项新型的“器官移植”，FMT涉及到粪菌来源（供体）的选择和筛查、受体选择、资源分配的公正性、粪菌所有权和商业化等问题。本文着重从知情同意、风险受益评估、隐私和保密、商业化四个方面来论述。
3.1 知情同意和患者的脆弱性
有效而充分的知情同意是临床研究和治疗的基石。患者接受FMT有两种形式：临床试验或个体治疗。由于患者群体的特殊脆弱性、治疗的性质和机制未知、缺乏长期的安全性评价、对情绪和行为的潜在影响等等，理想的知情同意几乎不可能做到【10,11】。
炎症性肠病（IBD）患者作为FMT治疗的潜在试验和治疗人群，生活质量低下、营养缺乏、经历了多次效果欠佳的治疗、情绪低落、长期处于对疾病复发的担忧中。而这更增加了其患精神和心理疾病的风险，比如焦虑、抑郁和绝望等【12】。在我国，许多IBD患者需要花费大量时间和精力去异地奔波求医。鉴于IBD病程的长期性和反复发作的特点，其交通、就医、住院的花费对患者来说往往是沉重的负担。
因此，患者做出理性判断的能力实际是被削弱的，其自愿性往往受到压力和绝望的影响，这个人群也更易受到欺骗和不当引诱、并对治疗效果过度期待。已有研究表明“其他治疗手段失败”是患者考虑FMT的关键因素之一【13】，这种情况下，FMT代表着“希望”和“救命稻草“，患者很难去认真考虑FMT这一“可能有效治疗”的风险和安全性。基于此，医生的指导和中立、无偏倚的信息告知至关重要，不仅需告知现有的风险和不良反应及FMT尚在探索阶段的事实，还应告知是否存在其他可选择的治疗方式。
3.2 FMT的风险受益评估
对临床试验的风险受益分析是伦理委员会的重要职责之一。目前研究报道FMT治疗后，一些患者有短暂性腹痛或便秘、发热、C反应蛋白升高等，但并未发现有显著不良反应。其他的风险包括疾病恶化、治疗中断、潜在的已知或未知微生物感染等，如新的研究表明粪菌移植会导致病毒组在供体和受体之间传播【14】。
然而，随着我们对肠道微生态研究的深入，FMT可能会带来心理、情绪、认知、神经的改变和无法预料的社会风险。比如，研究证实肥胖与肠道微生物种类、数量等密切相关【15】，有报道女患者在移植了超重者的粪便之后体重增加【16】。还有研究证实肠脑轴对应激反应、焦虑、抑郁、认知功能等情绪和行为的调控作用，以及发现移植菌群可能会导致宿主神经递质（如血清素）的紊乱【17】。
这些风险对FMT实践提出以下问题：首先，在FMT供体选择和筛查方面，除了对病原菌的筛查，我们是否还应该筛查供体的精神疾患史及其家族史？基因检测（癌症的易感性）？犯罪记录证明？甚至是IQ测试？这种担忧并非杞人忧天。其次，FMT通过改变肠道菌群进而改变并“塑造行为方式“，当我们逐步发现那些与情绪和意识密切相关的菌落，移植有可能会带来情绪和人格改变的风险。
3.3 隐私和保密
侵犯个人隐私或违反保密原则会对个人或某一群体造成心理伤害，可能会使个体在社会关系中难堪、被“贴上标签”，对工作、社会地位产生不利影响。微生物“指纹”与人的特异性关联的研究为人的身份识别开启了新的维度，尽管目前在可靠性方面仍有争议。Franzosa等发现每个人都拥有独特的微生物“指纹”（microbiome fingerprint），而且大部分人的微生物“指纹”，特别是肠道微生物在为期一年的调查期间保持稳定【18】。这引发令人担忧的隐私和数据获取资质问题，比如微生物“指纹“信息是否可作为法医鉴定遗传学的证据，微生物样本库是否可允许安全部门访问。随着粪便银行和粪菌库在许多国家的逐步建立，供体的粪便样本和信息数据将会越来越大，在采集、管理、储备、共享、匿名化、访问资质方面，隐私问题亟需重视。
对人类微生物研究的数据解读和宣传与基因检测领域一样，不同的实验室和研究机构对数据的解读可能会得出不一致、（甚至）不准确、误导或偏差的信息【19】。若是涉及到与精神疾病、民族或种族、宗教信仰、社会经济背景等方面的研究，相关领域的研究者应该格外谨慎，确保隐私、遵守保密原则，避免对患者或一类人群贴标签。
3.4 FMT的商业化和滥用
与FMT相关的商业化主要涉及专利化和所有权、对患者的直接推广（Direct-to-consumer）、及滥用等问题。
3.4.1 FMT专利
世界范围内公认基因技术研究成果应该得到法律的有效保护。关于FMT有关的专利问题有：一份“优秀”的肠道菌群的基因信息是否可以申请专利？或者是一种“最佳”的选择供体的检测方式是否可以专利化？抑或是某种特殊的移植途径可以专利化吗？ 专利问题与所有权密切相关，Hawkins等【19】认为界定微生物研究涉及的所有权问题非常困难，特别是一些微生物来源于“废弃物”（如粪便），对所有权的界定将极大影响到粪菌产生利益的分配公正和受益公正问题。
与基因专利相比，FMT相关的问题更为复杂：我们移植的是一个完整的、有功能的肠道微生态环境，但仍不知道重建和修复微生物稳态所需要的菌群的组成和比例。对供体的疾病和血液筛查极为重要，但由于每个人的肠道菌群都是“独一无二”的（有一些菌群是所有人都共有），每一次移植的粪菌也都是“独一无二”，所谓的“最佳”供体或“最佳”菌群的概念实际上模糊不清。随着微生态研究和合成生物学的进展，我们对于健康供体的筛查项目也会逐渐清晰并有针对性，合成菌群（synthetic microbiota或bioengineered microbiota）将应运而生，对不同疾病的治疗可以像器官移植一样有“配型”的差别，比如，专门针对IBD患者的微生态移植。申请这一类“疾病特异性粪菌“的专利有着巨大的潜在商业市场价值，然而同时势必会限制那些基于此类粪菌研发相关治疗对粪菌的可及性。
3.4.2 FMT的商业化和滥用
世界范围内，FMT研究领域的迅速发展与患者维权团体的活动密不可分。有患者建立专门的致力于提高公众意识和争取支持的FMT基金相关网站，比如“粪菌移植基金”（http://thefecaltransplantfoundation.org/）， 以及“粪便的力量”（http://thepowerofpoop.com/）。这些网站宣称推广FMT的安全、可行性，同时也提倡在无法从医疗机构获得FMT时应进行“自我治疗”，并售卖专门针对在家中进行DIY 粪便移植指导手册和书籍。然而，没有专业人员的参与、缺乏对供体的疾病筛查、没有咨询和规范的操作，基于厨房“搅拌机”来混匀粪便和生理盐水就直接灌肠的粗劣操作，有着巨大的风险和安全隐患。已有病例报道一例患者根据网上指南DIY移植之后病情恶化至大便失禁的后果【20】。类似的包装、滥用和对患者的直接推广绕过了医务人员的干预，带来安全性和风险的问题。因此，为保证质量和安全，FMT治疗一定要在正规的医疗机构、有实验室条件的、有标准操作规程、由受过专业技能培训的医务人员开展，知情同意和咨询服务是绝对必要的。
四
粪菌库的建立
FMT由于疗效突出，在美国、英国、澳大利亚等国家和地区已有数千例治愈患者。美国马萨诸塞州首家粪便银行OpenBiome是专门为医院提供粪菌样本的非营利性组织。自2012年开业以来，OpenBiome一直致力于收集、检测粪便，并且已经成为多家医院的粪菌样本提供机构，从而将医生从寻找供体、准备粪菌等繁琐工作中解放出来。之后，越来越多的粪菌库陆续建立，如2015年美国建立的第二家AdvancingBio，英国的Taymount Clinic，荷兰的Netherlands Donor Feces Bank（NDFB）。2015年，南京医科大学第二附属医院和第四军医大学西京消化病医院等共同发起建立中华粪菌库（fmtBank）紧急救援计划，建立公益救急平台（www.fmtbank.com)，为挽救生命提供高质量、高效率的支持。
FMT的推广方面仍有一些具体的困难。除了开发自动化菌群分离设备、标准化的实验室技术、缺乏技术审批和监管、尚未列入医疗收费目录等困难，从社会、经济的角度分析，FMT相关的筛查费用、寻找健康供体的困难、当前紧张的医患关系都会妨碍FMT这一新技术的推广。
五
结论
FMT是一项快速起效、经济、相对安全、治疗机制未明的“挽救治疗”手段，随着对其临床适应症和有效性、安全性的深入研究，相信FMT有着巨大的潜力可以给更多病人带来福音。然而，FMT和相关领域的发展带来复杂的伦理、社会问题，亟待深入的研究和讨论，患者的最佳利益和健康应该是FMT临床决策的首要考虑，其脆弱性和知情同意的困难应该得到尊重和保护。同时，作为试验性治疗，我们应特别关注数据的整理和分析，并对已积累的病例及时进行回顾性研究，对长期的安全性以及其他风险进行评估。进一步的临床试验确定FMT的标准操作规程、适应症是绝对必要的。当前，我国还需尽快出台针对FMT的具体审批和监管措施，以促进技术的规范化开展，避免滥用。
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我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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