大连聚焦肝内胆汁淤积，多方面解析治疗策略
聚焦肝内胆汁淤积，多方面解析治疗策略
肝脏疾病，诸如急慢性病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性和非酒精性肝病、妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）以及这些肝病所伴发的肝内胆汁淤积（IHC）的症状，一直以来都是临床期望解决的临床难题。为了加强消化肝病领域的学术交流，2016年8月13日，一场肝病年度论坛在成都召开，200多位来自全国各地的相关领域医生参加会议。复旦大学附属华山医院翁心华教授、北京大学人民医院魏来教授、北京大学第一医院徐小元教授、四川大学华西医院唐红教授主持会议。诸位专家围绕最新IHC及相关疾病的治疗策略、序贯治疗、原研药与仿制药的差异等相关话题进行学术报告。现将报告主要内容整理以飨读者。
翁心华教授
魏来教授
徐小元教授
谈肝内胆汁淤积的治疗策略
IHC的发病原因有多种，如病毒、药物、酒精、妊娠等，受损起源于肝细胞。临床通常表现为皮肤瘙痒、巩膜黄染、尿色加深等，实验室检查往往伴有总胆红素（TBil）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转移酶（GGT）等指标的升高。
南京医科大学第一附属医院李军教授对IHC的治疗策略进行了解析。她指出，2015《IHC诊治专家共识》推荐S-腺苷蛋氨酸用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）所致的肝细胞型IHC，临床推荐剂量为0.5~1.0 g/d（临床中也有报道较重患者给予2.0 g/d），肌肉或静脉注射，病情稳定及控制后可改为片剂进行维持治疗，维持治疗使用S-腺苷蛋氨酸片，每日1000~2000 mg，口服。研究显示，S-腺苷蛋氨酸通过转甲基、转巯基和转丙氨基三大机制减少氧化应激、肝细胞损伤和肝脏纤维化。做为一种天然生理活性分子，因安全性明确，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准其用于ICP治疗。
李军教授进一步探讨了慢性病毒性肝炎合并IHC的治疗，该治疗以降低肝功能指标、改善患者症状和延缓疾病进展为目标，治疗原则为及早治疗、全病程治疗、综合考虑制定方案。治疗过程中，静脉注射的给药方式对住院患者肝功能指标降低和症状改善具有“强效快速可见”的优势。临床研究显示，S-腺苷蛋氨酸注射剂治疗IHC，1周显著降低TBil。其他研究显示，S-腺苷蛋氨酸注射剂治疗2周TBil降幅达50%，4周达69%，而谷胱甘肽（GSH）治疗4周相当于S-腺苷蛋氨酸两周的疗效。同时，S-腺苷蛋氨酸组患者瘙痒、乏力、纳差等症状显著改善。回顾性、多中心、上市后观察性研究显示，S-腺苷蛋氨酸联合两种或三种保肝药疗效无显著差异。李军教授强调，以S-腺苷蛋氨酸为基础的药物方案是临床中治疗IHC的重要治疗方案，并且在选择保肝药时，为避免加重肝脏负担，应尽量简化用药。
首都医科大学附属北京佑安医院廖慧珏教授、第二军医大学附属长海医院万谟彬教授、浙江大学医学院附属妇产科医院王正平教授分别对药物性肝损、酒精性肝病合并IHC、ICP相关内容进行了系统汇报，同时肯定了S-腺苷蛋氨酸在治疗这些合并IHC的疾病中对肝细胞功能和症状改善方面的疗效。
探慢性病毒性肝炎合并胆汁淤积的序贯治疗
新疆医科大学附属中医医院王晓忠教授对慢性病毒性肝炎合并IHC出院患者的治疗现状及治疗策略进行了报告。他指出，中国各级医院患者平均住院时间不足2周，短时住院，不足以使患者各项肝功能指标恢复正常。首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授及其团队完成的多中心、单次访视、横断面流行病学研究显示，中国大型综合性医院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎）出院患者中，异常ALP或GGT所占比例达56.17%。提示，院内治疗时间有限，出院序贯治疗是全病程治疗的重要环节。王晓忠教授表示，序贯治疗是指同一种药物剂型的转换, 即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服，具有诸多优势，如缩短患者平均住院日、减轻患者经济负担、提高病床转换率、节省医疗资源等。研究显示，对IHC患者，S-腺苷蛋氨酸片剂序贯治疗较转换其他药物治疗，各项指标及症状改善更显著。
李军教授也在报告中指出，口服制剂在出院、门诊患者中具有服用方便，短期持续有效，长期延缓疾病进展的治疗优势。多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究显示，S-腺苷蛋氨酸针剂、片剂序贯治疗IHC，可持续降低患者的TBil等指标。当肝功能指标与症状消除时，可考虑停药。停药时应注意逐渐减量、维持治疗、缓慢停药，以减少或避免病情反复。停药后仍应注意监测病情。
正本清源，看原研药与仿制药的差异
浙江大学医学院附属第一医院饶跃峰教授指出，原研药的研发过程不易，从实验室化合物到成为专利药平均需要12~15年，仿制药是指在原研药专利保护期过后对其进行仿制产生的药物，两者在很多方面存在差异，如审批差异、等效性差异、药学差异等。
仿制药在生产过程中任何一个环节与原研药不一致，都可能导致药效差异以及不良反应增多。我国仿制药在多个方面与国际水平存在差异，包括原料、辅料、药物制备技术、开发新剂型的能力、质量的内控标准、生产工艺和设备方面。基于以上各种原因，导致仿制药虽然按既有质量标准检验几乎均合格，但仍与原研药产生质量及疗效差异，尤其是在不良反应方面。饶跃峰教授和上海长征医院魏博医师主要从医生们不太在意的溶剂差异、有效期差异以及医生较为关注的疗效差异等方面进行了分析。
溶剂差异
S-腺苷蛋氨酸原研药注射溶剂采用的是L-赖氨酸、氢氧化钠和水，其仿制药采用的溶剂为盐酸赖氨酸、氢氧化钠和水。L-赖氨酸乃人体必需氨基酸，制备要求高，可降低注射刺激性。盐酸赖氨酸则非人体所必需，制备要求相对较低，纯度不够高，因而含有氯离子、醋酸根离子，这些可能不能顺利被人体吸收，甚至带来害处，例如可能含有内毒素引起发热反应等。
有效期差异
S-腺苷蛋氨酸原研药有效期36个月，其仿制药为24 个月，甚至有仿制腺苷蛋氨酸的溶剂有效期为18个月，饶教授解释，这是由于生产工艺的问题，仿制药有效成分在相应时间之后不能保证大于约定值的90%，其随着时间产生的物质可能带来一定不良反应，例如仿制S-腺苷蛋氨酸可能更多发生静脉刺激等。
疗效差异
魏博医师分享的IHC诊治病例推演，从一个常见病例入手，阐述了他在门诊接诊患者和病房用药时，对患者进行诊断及选择用药的过程。期间还就诊断和治疗方案选择与台下医生进行精彩互动。此外，魏博医师还提及一篇比较原研和仿制S-腺苷蛋氨酸疗效的头对头研究。该研究发表在国内核心期刊《肝脏》[2016;21（6）:490]杂志，原研和仿制S-腺苷蛋氨酸使用剂量均是2 g/d，研究结果显示：①原研S-腺苷蛋氨酸疗效显著优于仿制S-腺苷蛋氨酸：原研S-腺苷蛋氨治疗IHC 有效率为92.50% ，而仿制药为68.97% ；②使用原研S-腺苷蛋氨更具药物经济学意义：对两组患者住院期间总支出进行统计，原研药组略低于仿制药组，魏博医师解释，这可能是由于患者肝功能指标快速降低而及早出院所致。
价格
饶跃峰教授指出，S-腺苷蛋氨仿制药和原研药在其所在医院价格相当，建议临床中应选择原研药对患者进行治疗。
此次肝病论坛内容十分丰富，诸位专家对不同原因引发的IHC的治疗现状及进展进行了深入探讨，强调院内及早有效干预的重要性，以及患者出院后序贯治疗的必要性，并从多个方面解析S-腺苷蛋氨酸原研药和仿制药的不同，对相关领域医生的临床诊疗工作形成良好的指导。（飞燕整理）
来源：中国医学论坛报
我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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