大连【Gut中文版】肝癌形成过程中二甲双胍的抗血管生成作用与代谢综合征的相关性
【Gut中文版】肝癌形成过程中二甲双胍的抗血管生成作用与代谢综合征的相关性
翻译 张金铎
校译 孟文勃
兰州大学第一临床医学院
兰州大学第一医院特需外科，甘肃省肝胆胰外科研究所
Chen等的研究报告了肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者在接受了以剂量依赖性和时间依赖性的二甲双胍治疗后，可以降低肝癌进展的风险。事实上，代谢综合征（metabolic syndrome，MS）正在成为肝癌发生的主要危险因素之一，主要是通过并发糖尿病来产生影响。除了用相关临床数据证实了之前的研究，Chen等还首次强调了通过在肝癌细胞株和小鼠模型中激活AMPK通路来阻滞的细胞周期的实验来验证二甲双胍的抗肿瘤的效应。然而在HCC患者并发有MS这一特定临床背景下，实验结果适用与否至今仍不确定。
为了解决这个问题，研究分析了八例手术切除的肝癌样本，患者术前都合并有糖尿病代谢综合征。其中有四例术前服用了二甲双胍，另外四例术前没有服用。患者均没有其他致癌因素并且都没有接受过化疗。如表1所示，免疫印迹分析法表明接受二甲双胍治疗的患者的p-70S6k（P<0.01），磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）（P=0.04）和细胞周期蛋白D1（cyclin D1）（P<0.01）都显著低于没有接受二甲双胍治疗的患者。结果证实了先前用肝癌细胞株所进行的一系列实验，同时也进一步证实了之前细胞株实验中mTOR信号通路的抑制和G0/G1期细胞周期的阻滞。并且在接受了二甲双胍治疗的患者身上，观察到了血管内皮生长因子（VEGF-R）的显著下调（P=0.03）。之后的一系列数据似乎证实了先前的实验研究——二甲双胍可以通过抑制人血管内皮细胞的mTOR信号通路产生抗血管生成作用。
另外，组织学分析结果显示在合并有糖尿病的肝癌患者接受二甲双胍治疗后产生了显著的表型变化——排列在癌细胞周围的血管变的较小并且不成熟。这些形态学特征与应用免疫组化方法得到的VEGF-R2的减少和微血管密度（镉34染色法评价）减低有关。总之，这些实验结果都强调了二甲双胍的一个潜在价值，对类似肝癌这种高血供的肿瘤它可以作为一种抗血管生成的手段并且对与mTOR／Akt依赖途径相关的抗索拉非尼机制有限制作用。
毫无疑问，限制在肝癌进展过程中代谢综合征的个体差异所产生的影响是一条值得探索的道路。显然，二甲双胍会作为一个理想的候选对象，因为它既具有通过抑制mTOR通路直接抗肿瘤的性能，并且可以通过其主要的降糖作用产生间接的抗肿瘤作用。然而，也有研究结果表明他汀类药物的使用可能会降低肝癌的风险。在试验中，有四例糖尿病患者同时也患有高脂血症，其中两例病患仅接受了他汀类药物治疗，而未接受二甲双胍治疗。在这些患者身上，没有观察到他汀类药物对p-70s6k，p-mTOR，cyclin D1，或者是VEGF-R的表达有任何的影响（图1）。因此，尽管最近刚刚提出他汀类药物可能是二甲双胍与肝癌风险之间所缺少的一环，但是研究结果表明它们对肝癌发展的影响可能涉及不同的分子途径，这仍有待完全阐明。
总之，通过对糖尿病患者肝细胞癌样本的分析认为二甲双胍的抗肿瘤机制涉及各种分子途径，其中包括在临床上的抗血管生成作用。现在这些结果的相关性需要在专门的临床研究确认。
图1 在人类肝癌发生过程中二甲双胍的抗肿瘤效应
1、二甲双胍对糖尿病患者肝细胞癌进展的影响（图A，B）。
2、免疫印迹法测定蛋白提取液密度，显示合并糖尿病的四例肝癌患者在接受二甲双胍治疗后，同另外四例没有接受二甲双胍治疗的患者相比较，p-mTOR、p-70S6k、cyclinD1和VEGF-R的表达都有所降低。
Metformin，二甲双胍；Statin，他汀类药物；p-mTOR，磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；VEGF-R，血管内皮生长因子受体；β-actin，β-肌动蛋白。
来源：Gut 2015;64:1498–1500.doi:10.1136/gutjnl-2015-310069
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肖祥斌 胃肠科主任医师
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程芳 女性胃肠主任
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