大连干货 | 从临床问题到科研思路的B2B路径
干货 | 从临床问题到科研思路的B2B路径
很多小伙伴看完大牛发表的文献，总是有种“为什么别人的实验帅气逼人、自己的实验却是路人”的强烈感觉。难道自信心就要这样被碾压一辈子吗？出头之日何在！小编很负责任地告诉你，这是因为你在思考PCR退火温度多少的时候别人思考的是怎么进行B2B研究！那什么是B2B研究？是这个么：
NO! 今天的B2B指的是从bedside to bench/bench to bedside：从临床问题出发，找到机制，并指导临床应用开发的转化医学。“转化医学一听就好棒，感觉是可以实际解决问题的！但我只是知道一个缥缈的概念，小编你给我举个例子吧，这样我也好以后把自己的研究思路往上面靠。”
Cancer cell, 2014, 25(5): p697-710. Doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.03.011
1.抛出临床问题
KRAS和BRAF是在肿瘤细胞中高突变频率的热点基因（hot spots），而且这两个基因都位于同一条信号通路：Ras/Raf/MEK/ERK 通路。科学家们从基因操控和药物处理等层次验证了ERK信号通路的级联反应在肿瘤的发生和维持过程中的重要作用。临床研究发现传统的MEK的抑制剂（inhibitor）对于BRAF突变（BRAFV600E）的肿瘤患者具有显著的疗效，但是对于KRAS突变的肿瘤患者却效果甚微。
2. 解决问题
作者在KRAS突变的模型中，通过基于RNA干扰技术的筛选平台，发现CRAF的表达敲减后，能显著地促进MEK 抑制剂的杀伤作用。这其中的机制是在KRAS突变的细胞中，由CRAF激活的MEK分子的功能不能被MEK的传统抑制剂（PD0325901）所阻抑。
在PD0325901处理的KRAS突变的细胞内，RAF和MEK形成一个复合物，阻断该复合物的结构或者功能，才能有效地抑制由CRAF介导的MEK/ERK信号通路。而在BRAF突变的细胞中，CRAF和RAS的活性极低，这也是为什么PD0325901可以在BRAF突变型肿瘤中发挥作用而在KRAS突变肿瘤中的活性较低的主要原因。
3. 转化思路
研究人员并没有满足于找到介导MEK抑制剂在不同基因突变型中效应产生差异的原因，他们还进一步探讨了新的MEK抑制剂（Trametinib和CH5126766）的作用机制，期待它们能够更好地解决上述问题用于临床治疗中：
Trametinib通过破坏MEK和RAF之间的相互作用，阻止MEK-RAF复合物的形成，抑制下游ERK信号通路；
CH5126766虽然也会导致MEK-RAF复合物的形成，但是该种抑制剂阻断了MEK在Ser222位点上的磷酸化，因此对于MEK/ERK信号通路也有良好的抑制效果。
大家都知道转化医学是个绝对时髦的概念，然而从临床需求转化为医疗产品需要经历漫长的周期，耗费巨大的资源，所以国内号称转化医学的研究机构干的依然是发文章、申请基金的工作，在产品端乏善可陈。
这篇文章是比较典型的从临床问题出发，找到机制，并指导临床应用开发的转化医学典范。从KRAS和BRAF突变的肿瘤患者入手，作者发现了MEK抑制剂在这两类突变患者中，疗效差异的原因是由于CRAF介导的MEK的激活过程不同。并基于此项机制研究，开发了新型MEK抑制剂破坏RAF-MEK复合物的结构或抑制了由CRAF介导的MEK磷酸化，为未来进一步个体化药物研究指明了方向。
立足于临床问题是转化研究的基础和根本。临床上反复遇到的问题有时由于太常见了，反而让我们忽视了其存在，事实上这些问题是最有研究价值的。转化源于实践，我们期待有更多这样的成果。
来源：解螺旋
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肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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