大连人类肝细胞癌肿瘤相关巨噬细胞分泌白介素IL-6通过STAT3信号通路促进肿瘤干细胞扩增
人类肝细胞癌肿瘤相关巨噬细胞分泌白介素IL-6通过STAT3信号通路促进肿瘤干细胞扩增
背景与目的：肿瘤干细胞（cancer stem cells ，CSCs）可促进肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma ，HCC）的恶化进展和治疗后复发，而肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的存在也与HCC患者预后差有关，目前尚不明确这两种细胞是否在HCC发展过程中发生相互作用。我们这项研究旨在探讨肿瘤相关巨噬细胞是否能影响人类HCCs肿瘤微环境中肿瘤干细胞的生物学行为。
方法：将从17位HCC患者手术切除过程中获取的新鲜肝癌组织制成单细胞悬液，采用流式细胞术进行分析。从HCC细胞悬液中分选出CD14+ TAMs，与HepG2或 Hep3B肝癌细胞系共培养，并检测CSCs功能。使用单克隆抗体tocilizumab阻断HepG2细胞的白介素IL-6受体并用小发夹RNAs（small hairpin RNAs，shRNAs）抑制其STAT3（signal transducer and activator of transcription 3）。将人类原发性HCC细胞或HepG2 细胞与TAMs混合移植至NOD-SCID/IL2Rgnull小鼠，建立HCC移植瘤动物模型。取小鼠移植瘤肝癌组织样本制备单细胞悬液，采用流式细胞仪分选CD44阳性细胞和CD44阴性细胞。
结果：CD44阳性的人类HCC细胞和HepG2细胞比CD44阴性细胞在培养基中易形成更多肿瘤细胞集落、在移植瘤模型小鼠则易形成更多移植肿瘤，提示CD44阳性细胞是肿瘤干细胞。TAMs与CD44阳性细胞共孵育可促进CD44阳性细胞扩增，增加其在培养基中的集落形成以及在小鼠身上的移植瘤生长。在人类HCC样本中，TAMs的数量与CD44阳性细胞数量相关。和未进行共培养的TAMs相比，与肝癌细胞系共培养的TAMs上调表达的所有细胞因子中，IL-6增加最显著。在培养的HCC样本的肿瘤微环境中可检测到IL-6诱导CD44阳性细胞扩增。IL-6水平与人类HCCs的临床分期以及CSC标记物的检测有关。肝癌细胞系与抗IL-6受体的单抗tocilizumab孵育或抑制HCC细胞的STAT3信号可减弱TAMs对CD44阳性细胞在培养基中和小鼠体内扩增的促进作用。
结论:从人HCC组织和肝癌细胞系中分离得到的CD44阳性细胞在体外具有肿瘤干细胞的活性，与CD44阴性细胞相比其在小鼠体内形成更多的移植瘤数量。TAMs细胞分泌产生的细胞因子IL-6可以促进CD44阳性CSCs的扩增和和肿瘤形成。人类HCC样本中IL-6的水平与肿瘤分期及CSCs标志物相关。使用FDA批准用于治疗类风湿性关节炎的单抗药物tocilizumab阻断IL-6/STAT3信号通路，可以抑制TAM刺激的CD44阳性细胞活性，因此这种药物可能用于HCC患者的靶向治疗提供新策略。
摘自：Gastroenterology 2014;147:1393–1404
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肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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