大连再谈酸相关疾病的药物治疗策略
再谈酸相关疾病的药物治疗策略
同样的病情和药物，奈何效果迥异（非酶代谢）
PPls（质子泵抑制剂）在体内的消除依赖肝脏的氧化代谢，从而表现出遗传的多态性。即快代谢型者(EM)的CYP2C19清除PPls能力强于慢代谢型者(PM)的CYP2C19，从而使慢代谢型者的药物AUC 大大高于快代谢型者。这种代谢遗传学上的差异导致PPls抑酸效应的明显个体差异，从而导致临床疗效的不同。
图表参照参考文献1制作
而与其他PPIs不同，雷贝拉唑在体内的清除很少依赖CYP2C19代谢，这样CYP2C19同工酶系代谢能力的强弱对雷贝拉唑清除无显著影响，因此该药的个体差异很小。这也就科学准确地解释了为什么同样的病情服用传统PPIs药物与雷贝拉唑其效果差异较大[2]。
想抑酸与根除Hp，联合用药有讲究
有研究人员将120例内镜确诊的Hp感染的非溃疡性消化不良患者随机分为两组，一组用阿莫西林1 g（tid） 加雷贝拉唑10 mg（bid） （r10a组）或20 mg（bid） （r20a组）14天。在治疗完成4-6周后（13）尿素呼吸试验（UBT）评价根除率。r20a组Hp的根除率分别为89.8%（意向性治疗分析）和93%（按治疗方案分析），均显著高于r10a组（75.9%和80%，分别为P＜0.05）。不良反应包括皮疹、腹部不适、头痛、失眠、恶心等均较轻，以上症状均可对症处理而不需要停止治疗。因此，雷贝拉唑和阿莫西林双联疗法治疗Hp安全有效，可作为一线方案推荐给部分患者[3]。
试验数据充分证明使用雷贝拉唑和阿莫西林高剂量二联疗法用于根治Hp非常高效（见下表）[4]。
另有一项研究共纳入109例患者，接受雷贝拉唑20 mg（bid） +四环素750 mg（bid）+呋喃唑酮100 mg（bid） +胶体次枸橼酸铋200 mg（bid）的四联疗法作为根除失败的补救疗法。通过呼气试验评估根除结果。在试验结束后，通过意向治疗的根除率为91.74%（100/109），按治疗方案为95.24%（100/105）。副作用包括发热、心悸和皮疹共出现35例。因此，尽管会有一些副作用，雷贝拉唑，四环素，呋喃唑酮，铋剂四联疗法补救治疗14天能达到较高的根除率[5]。
除外口服PPIs,有无更有效的抑酸方法？
注射用雷贝拉唑钠于2004年首先在印度上市，作为PPls静脉给药的一种选择，临床主要用于治疗伴有出血的胃和十二指肠溃疡、应激性粘膜损伤、腐蚀性食管炎等疾病以及口服疗法不适用时的替代疗法，疗效确切，安全性高。国内奥赛康公司于2014年首批研发上市注射用雷贝拉唑钠。
其实早在2012年，中国的消化科和心内科专家共同推出了《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》。旨在告诫和督促临床医生在抗血小板治疗同时注意预防消化道损伤。《共识》指出：对于消化道出血高危患者仍需联合PPls，但应充分考虑不同PPls对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPls。
第一代PPI易对经过此酶代谢的药物产生影响。如奥美拉唑可以抑制氯吡格雷的代谢，从而抑制氯吡格雷的抗血小板作用。注射用雷贝拉唑钠 80%以上通过非酶途径代谢，与其他药物相互作用小，因此不会影响其他药物的临床疗效[6]。（如下图所示）
揭开雷贝拉唑的神秘面纱
雷贝拉唑是苯并咪唑衍生物家族的最新成员，因在吡啶环和苯并咪唑环上进行不同基团取代（即缺少奥美拉唑5-甲基基团上的吡啶环）而构成PPls前药，理化性质发生了小而有明显意义的变化，从而使临床疗效有了很大提高[8]。
CYP2C19基困多态性对雷贝拉唑代谢和清除的影响不明显，目雷贝拉唑的代谢和清除极少受药物相互作用的影响，故其药效学更为稳定、可靠且无明显的个体差异，便于临床预测疗效。雷贝拉唑的生物利用度不受食物、给药时问和其他制酸剂的影响，其抑酸效应也不受幽门螺杆菌和酸的影响，此外，雷贝拉唑还具有酸稳定性，半衰期较其他PPIs更长[9]。
最后，择药有学问
目前，在已知某些药物代谢酶遗传信息的基础上，基因型测定作为监测药物疗效的一种方法已在世界范围内得到广泛应用。临床治疗过程中，在预测药物代谢、不良反应，决定药物配伍、选择剂量，以及判定药物疗效、维持剂量和使用安全性时，均应考虑到药物代谢酶的基因型与代谢表型的关系。只有这样，才能根据其基因型和代谢表型调整药物剂量，从而弥补药物疗效的个体差异。
参考文献：
1. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Aug;6(4):423-35.
2. 高国芳, 沈利君, 俞静玉.雷贝拉唑的药效学与药动学特点. 医药导报.2004, 23(6): 401-402.
3. Ren L, Lu H, Li HY, Zhu LY, Xu XQ, Gu LY, Ge ZZ, Li XB. New dual therapy for primary treatment of Helicobacter pylori infection: A prospective randomized study in Shanghai, China.J Dig Dis. 2014 Nov;15(11):622-7. doi: 10.1111/1751-2980.12186.
4. Yang et al.Clinical Gastroenterology and Hepatology 2015;13:895-905.
5. Zhang Y, Gao W, Cheng H, Zhang X, Hu F. Tetracycline- and furazolidone-containing quadruple regimen as rescue treatment for Helicobacter pylori infection: a single center retrospective study.Helicobacter. 2014 Oct;19(5):382-6. doi: 10.1111/hel.12143. Epub 2014 May 21.
6. Minerva Urol Nefrol. 2007 ;59(2):207-15.
7. Drug Saf (2014) 37:201-211.
8. 牛春燕，罗金燕，朱有玲等.雷贝拉唑首次单剂量口服的抑酸效应对比研究.胃肠病学和肝病学杂志,2003,12：183-185.
9. Galmiche JP,Blum A.Editorial.Eur J Gastroenteral Hepatol,2001,13Suppl 1:S1-S13.
我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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