大连胃的故事（四）| 我的免疫
胃的故事（四）| 我的免疫
在往期推送中，我做了简单的自我介绍以及让大家了解了我的神经生理等，但是我远没有那么简单，我还有很多秘密。我是怎样免疫的？怎样与我内部的微生物共生？仔细看文章，再告诉你一个我的秘密...
胃的免疫机制
在发现Hp之前，人类尚未认识到我的免疫的复杂性，也没有对其进行详尽的研究。之后，逐渐发现宿主与微生物、基因、食物及环境的相互作用，尤其是免疫-上皮细胞间相互作用最引人注目，大多数的疾病与细菌定植密切相关。
通过观察肠道内大量微生物和食物抗原发现，人类宿主选择有效的、有保护性的反应非常必要。这些变化由产生的不同细胞因子来完成的。我的免疫反应由固有免疫（上皮细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞）和适应性免疫（B细胞和T细胞）构成。特别是对辅助性T细胞（Th）的异质性和功能进行了详细研究。细胞是根据其产生的细胞因子或功能定义的。感染可激活Th1（产生干扰素-γ）、Th17（产生IL-17）和调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）。
这些细胞因子调节一系列的生理过程，包括从泌酸细胞到上皮细胞更新、募集和激活其他免疫/炎症细胞所产生的细胞因子。尤其是在Hp感染组织发现了这种级联反应，导致Hp具有广泛的免疫原性，尽管存在宿主反应，感染往往持续终生（框1）。
两个独立的GWAS关联研究和荟萃分析针对Hp的定植机制进行了进一步研究，证实相关的功能基因多态性与TLR-1Hp相关。
死亡的我的上皮细胞可被抗原提呈细胞（ant igenpresenting cells，APC）吞噬，在感染时这些反应进行得更快（图5）。吞噬包括对微生物的摄取和Th1、Th17激活。
图5 幽门螺杆菌感染的免疫应答包括：APC，抗原提呈细胞；IFN，干扰素； IL，白介素；TNF，肿瘤坏死因子
这两个T细胞亚群产生细胞因子，激活上皮细胞及其他细胞产生炎性细胞趋化因子，炎症趋化因子招募和激活中性粒细胞和/或巨噬细胞并产生活性氧和活性氮。这些Th细胞也能刺激B细胞，因为我体内的IgG和IgA反应与感染有关。为了保持这些反应的可控性，Treg生产的介质可以抑制我发生炎症。Treg的作用是通过减少潜在的保护性反应来维持对感染的持续性反应。此外，死亡的细胞被刺激细胞取代。虽然一些数据表明，上皮干细胞的更新来自骨髓干细胞的造血祖细胞池，但这些细胞似乎更容易发生恶性转化。
目前人类研究的主要领域包括：
（1）持久性免疫机制以及预防措施（如通过疫苗）；
（2）长期细菌定植对宿主的影响，特别是在癌症中的作用；
（3）长期细菌定植对健康和疾病的影响。
几项令人瞩目的研究证实，Hp感染相关疾病存在Hp持续感染。依据包括如下几方面：首先，人类儿童期的Hp感染与10年后的我及邻家兄弟十二指肠溃疡相关；其次，新近发现感染持续Treg细胞增多有关；此外，感染Hp的新生小鼠诱导出Treg，Treg细胞不仅可以降低我发生的炎症，而且还引起其他部位的抗炎反应，并已在儿科人类患者中观察到诱导Treg细胞可抑制我产生炎症，与该研究一致。应用CD25抗体来抑制Treg后我的炎症增加、细菌负荷减少。
另一种控制我产生炎症的机制是通过凋亡上皮细胞的吞噬作用，这个过程使局部APC不敏感。考虑到在感染过程中细胞死亡的程度，这一过程可能有助于抗原取样及影响炎症的新机制研究。到目前为止，在Hp持续感染中Treg产生两种介质：IL-10和腺苷。缺少IL-10容易使我产生炎症，进而降低Hp定植，这些是通过中性粒细胞功能完成的。然而，当试图提高免疫力时，必须要谨慎，因为在试图削弱Treg或关键细胞因子如IL-10可能导致自身免疫性疾病发生。
另一项有趣的讨论是宿主反应对Cag致病岛基因突变的调节作用。Solnick等证实了感染时CagY基因经历了宿主反应介导的框内突变。这些突变可能会导致功能的增加或缺失，进而影响细菌对IL-8的应答。此过程可能通过削弱人类宿主对感染的应答而呈持续性发展。
Hp流行的国家哮喘或IBD发生率较低。流行病学研究表明，Hp对食管腺癌或包括结核杆菌在内的其他感染有保护作用。Mueller等发表的一系列研究表明，新生儿感染Hp可诱导Treg细胞的产生进而防止我发生炎症，动物实验证实Hp有助于缓解哮喘模型小鼠的呼吸系统疾病。然而，这些流行病学与小鼠模型观察并不能表示携带Hp的获益大于我产生癌变风险的危害，并且当摄入多种益生菌时，完全可能产生足够的有益减毒菌株。
最后，目前正在进行一项重要研究，是探究由Hp介导的宿主应答在疾病发病中的作用。胃癌相关疾病以及编码调节宿主反应强度蛋白多肽性基因的文献强烈支持这一观点。对炎症反应在胃肠疾病中的作用的研究大多集中于活性氧和活性氮以及它们在组织或DNA损伤中的作用。显然，包括肥胖和微生物群落相关效应和局部代谢在内的其他因素与我与邻家兄弟十二指肠疾病的发生也有关联。此外，开展Hp和其他诱导自身免疫性胃炎微生物间的相互作用的研究，有助于探究胃肠道微生物群在健康的我中的作用。
胃肠道免疫炎症反应可保护组织免受其他炎症刺激。然而，我感染Hp引发的持续炎症可导致疾病发生，尤其是易感基因宿主（框2）。需要对我的免疫系统进一步研究，明确它与饮食以及微生物间的关系，可为维持健康、预防和控制疾病提供更广阔的视角。
胃内微生物
过去的观点一直认为我是处于酸性环境，所以应该是无菌的。然而，随着Hp的发现，已知我身体里可以存在数百种微生物群，虽然当我的pH<4时，可以抑制细菌过度生长，但是酸性环境并不能使我达到真正无菌。我身体内的微生物群密度是10～103 CFU/g。我与食管和十二指肠一样是消化道中细菌最易定植的部位之一，因此，越来越多的研究关注于细菌在维护我的健康和导致我的疾病方面的作用。
我身体内液的主要成分是蛋白水解酶和盐酸，两者使蛋白变性并促进营养的吸收。胃酸使进入小肠的微生物数量减少，从而减少了感染的风险。尽管人类我身体内pH值为1~2，但是我身体内黏液层可使pH梯度升高，致使表层黏膜pH值增加到6~7。黏液层主要由多个黏蛋白多聚体形成，共包括两层，内黏液层牢固附着在上皮细胞表面，而多变黏液层则与管腔直接接触。
由于胃酸对大部分微生物的定植有强大的抑制作用，从我的液体中分离的细菌及DNA与附着在黏液表面的细菌是不同的，黏液为细菌定植提供了更为适宜的环境。所以，要了解我身体内微生物群的动态，需对微生物分离的部位加以区分。在异常或疾病状态下，这种平衡可能被打破。胃酸分泌减少可能会造成细菌过度生长，并可能会影响肠道或口腔的微生物，不仅包括致病菌而且包括在健康胃中无法常规培养出的微生物。
培养分析VS非培养分析
体外培养我身体内的细菌，除Hp之外，最常见的菌门是厚壁菌门，其次是变形菌和拟杆菌，其中放线菌多见。最常见的菌属为链球菌属、乳酸菌和拟杆菌、韦永球菌属、棒状杆菌、奈瑟菌属，这表明这些细菌可能更易培养。此外，它们也存在于口腔、鼻腔和蛀牙中，我只是这些细菌的短暂通道而非定植所在。当不考虑Hp的密度时，Hp的状态不会影响发病的等级。这些研究和啮齿类动物体内实验表明，Hp与我发生的慢性炎症和癌症的发生有关。由于Hp培养的严格性和限制性，最近更多研究在感染Hp的受试者中发现主要的菌属是变形菌。
在应用4种分子生物学方法来分析人类胃微生物群的8项研究中，应用新一代测序技术，Sanger16SrDNA测序，社区指纹识别等方法为Sanger测序和PhyloChip提供文库。虽然我身体内微生物存在个体间差异，但是变形菌、厚壁菌、拟杆菌放线菌和梭菌的菌群仍然是最主要的菌群。在Hp感染体内，变形菌门、厚壁菌和放线菌最多见；非感染Hp的人群中则以厚壁菌、拟杆菌门和放线菌最多见。Hp构成测序的72%~99%，是我身体内最主要的菌属。当不存在Hp感染时，链球菌是主要菌群，并且是数目最多的菌属，它们可能来自口腔、鼻或蛀牙。
抑酸治疗对定植的动态影响
抑酸引起的胃酸减少可能导致我身体内亚硝酸盐水平升高并与我癌变风险增加有关。长期H2RA治疗或萎缩性胃炎促进产亚硝基细菌的繁殖，这些细菌根据不同的pH值可使亚硝酸盐与其他含氮化合物进行转换，从而产生致癌含氮化合物。同时，升高的pH值能降低维生素C的抗氧化能力，使得上述反应更易进行。维生素C是强大的亚硝基化抑制剂，其抗氧化活性下降导致亚硝酸盐持续存在。质子泵抑制剂比H2RA更能提高我身体内的pH值。研究表明，我身体内pH值与我的液体中细菌数量呈对数关系，pH值升高能增加肠道感染以及细菌性腹泻的风险。需指出的是当无Hp感染时，其他一些产尿素酶细菌可导致呼气试验出现假阳性。
Hp对定植的动态影响
根据我及肠道的微生物群能够判断口腔和食管内短暂定植的细菌种类。有3项研究表明，尽管存在明显个体间差异，我身体内微生物群与来自口腔、鼻腔和远端消化道的微生物群有着明显的差别。当未合并Hp感染时，我身体内的微生物结构和组成与具有独特差异性变形菌的远端食管最相似。
目前Hp对我及肠道菌群的影响尚不十分清楚。Hp的感染与我产生炎症的发病率呈正相关，我身体内微环境的变化使Hp繁殖较其他细菌更快。一些研究表明，Hp对我身体内其他细菌的组成有很大影响。在另一项感染性我发生疾病的研究中发现，Hp阳性的患者中细菌的多样性大大减少，只存在33种微生物，并且Hp占93%～97%；而在Hp阴性的患者，可检测出262种微生物。重要的是，多项研究针对Hp水平极低的阴性患者进行Hp基因测序发现宿主应答可能导致Hp的减少甚或消失。
关于我身体内的微生物群的一致性，除胃窦普氏菌减少的我产生炎症人类患者外，其他一些研究未发现微生物群存在差异。相反，还有一些研究者发现胃窦和胃体之间的细菌存在差异。
因此，Hp在我身体内相关的变化可改变我的微生态。然而，我身体内微生物群与Hp对微环境的竞争在疾病进展中可能发挥重要作用。更多涉及微生物-宿主-环境间相互作用的研究，包括饮食和性别的影响等，需要全面认识我身体内细菌在人类健康与疾病中的作用。
下期精彩内容预告：你不知道的胃炎
我的故事，未完待续！我是胃，想要更详细的了解我？更多我的精彩内容，请持续关注“消化界”推送。
翻译：韩 菲 王 冬 郭金波 牛巍巍 张 红
校译：张晓岚
河北医科大学第二医院东院区消化内科
原文摘自：Hunt RH, et al. Gut 2015;64:1650–1668. doi:10.1136/gutjnl-2014-307595
我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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