大连唐承薇教授：重症急性胰腺炎时的免疫反应对治疗策略的启示
唐承薇教授：重症急性胰腺炎时的免疫反应对治疗策略的启示
作者：李静 黄路明 杨文娟 黄志寅 唐承薇
单位：四川大学华西医院消化内科
目前急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）仍缺乏有效的治疗方法，新近的研究结果不断质疑重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的一些防治策略。
①抑制胰液分泌，减少胰腺坏死：AP时，腺泡细胞凋亡或坏死，胞内酶原颗粒减少，胰腺外分泌功能已经受抑。此时继续抑制胰腺外分泌功能，难以阻止SAP的进展或改善其结局；
②器官支持：器官衰竭主要与过度的炎性损伤有关，相对于积极控制炎性反应，器官支持虽可使部分患者度过难关，但治疗策略上处于相对被动的地位，治疗代价很高，对后续感染无能为力；
③应用抗生素：AP初期是一种化学性炎性损伤，预防性使用抗生素不能降低胰腺坏死及感染的发生率。抗生素治疗胰腺感染十分重要，但最后的成败仍取决于机体的免疫状态。
抗炎治疗、免疫调节治疗虽已在SAP防治中受到重视，但手段有限，疗效并不尽如人意。SAP的发生、发展涉及各种炎性细胞及细胞因子，由一连串复杂的免疫事件组成。大量的临床实践也表明，单一针对某个炎性反应靶点的治疗难以取得令人满意的效果，但目前仍缺乏针对多靶点的处理方案和方法。SAP的发生主要涉及以下免疫反应阶段：全身炎性反应综合征（SIRS），代偿性抗炎反应综合征（CARS），以及混合抗炎反应综合征（MARS）。
与CARS、MARS相比，SIRS发生相对较早，通常发生于SAP早期，但各反应阶段可部分重叠，无明显界限。对SAP不同时期免疫反应规律的认识，有助于选择不同的治疗策略。控制炎性反应有助于抑制SAP在其起步阶段，但同时也要避免过度的免疫抑制以维持正常的免疫功能，减少感染性并发症及器官衰竭的发生。
一、SIRS、MARS与CARS
在各种致病因素的刺激下，胰管内压力增高，钙离子进入胰腺腺泡细胞，转录因子（如NF-κB）激活，最终导致胰蛋白酶原在胰腺腺泡细胞内提前激活，致AP发生。其中， NF-κB是天然免疫反应的核心分子，其激活导致炎性信号放大，产生大量的炎性因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6及单核细胞趋化蛋白（MCP）-1。在这些细胞因子及趋化因子的介导下，更多的中性粒细胞及淋巴细胞聚集于胰腺及肠道，放大炎性反应。当这些促炎细胞因子释放入血，SIRS随之发生，最终引起多器官功能障碍。另外，在AP初期，大量体液丢失，若补液不充分，肠道发生缺血再灌注将使肠道菌群在短期内显著改变，小肠由少菌状态迅速转变成细菌过度增长，以大肠埃希菌为优势菌群，这些菌群的改变明显上调肠黏膜模式识别受体的表达，如TLR，这是激活肠黏膜天然免疫反应的关键环节，由此炎性反应快速放大为SIRS和持续的器官衰竭。而且，TLR4的基因多态性被证实与AP患者并发严重感染的易感性密切相关。动物实验表明，缺乏TLR4的小鼠几乎不发展为SAP。
随着促炎细胞因子的释放，抗炎细胞因子也在体内产生，此为MARS。为避免过度炎性反应，机体也以多种方式下调免疫反应，即CARS。如HLA-DR表达下降，使得抗原提呈功能受损、合成促炎细胞因子的能力不足。炎性反应与抗炎反应及免疫下调的最终平衡决定AP的转归。当抗炎反应足够强时，炎性反应被控制在一定程度，炎性损伤较轻；反之，抗炎反应相对较弱，过度炎性反应可导致器官炎性损伤及功能衰竭。但当CARS过度，机体获得性免疫功能低下不足以应对后续的多种感染时，感染将成为SAP的死因。以往观点认为，AP时SIRS、MARS和CARS依次出现， MARS被认为是从SIRS到CARS发展过程中短暂的动态平衡。然而，越来越多的证据表明，SIRS与CARS之间并无明显界限，在SAP初期就可能出现CARS。MARS并不是从SIRS到CARS的过渡期，而是SAP早期过度炎性反应与抗炎反应、免疫抑制共同存在的混合免疫反应。
二、针对炎性介质的抗炎治疗探索
AP时，促炎细胞及因子的过度活化可加重胰腺局部的炎性反应，当抗炎因子水平低于促炎因子时，SIRS发生。因此，抑制或中和一些炎性因子以治疗AP的研究曾引起了学术界的兴趣。
1．NF-κB：NF-κB调节众多炎性反应相关基因的转录，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，是AP炎性反应启动和放大的枢纽分子。异戊巴比妥可通过调节NF-κB肽链的必需结合区构型抑制其功能，吡咯烷二硫氨基甲酸酯也是一种NF-κB活性抑制剂，动物实验表明，这两种NF-κB抑制剂均可减轻AP相关的胰腺及肺部损伤。
2．TNF-α：TNF-α是一种单核细胞来源的促炎细胞因子。研究发现，AP时，TNF-α不仅促进胰腺腺泡细胞死亡，还可促进IL-1和IL-6等促炎因子表达。动物研究表明， TNF-α抗体或可溶性TNF受体都可以通过抑制TNF-α作用来降低AP的严重程度及相关病死率。但迄今为止，尚无临床应用TNF-α抗体缓解SIRS或SAP器官衰竭的报道。
3．IL：动物研究显示，通过抗体、受体拮抗剂或生物成抑制剂抑制促炎IL（如IL-18、IL-6、IL-8和IL-18）的作用，可缓解SAP时胰腺及肺部损伤，降低相关病死率。在SAP过度炎性反应时期，血清抗炎因子IL-10水平远低于TNF-α等促炎因子的水平，不能发挥有效的抗炎作用，提高循环中IL-10或其有效片段（IT9302）的水平则可降低血清TNF-α水平，缓解胰腺损伤，降低病死率。但循环中IL-10水平持续升高却是某些AP患者免疫抑制的原因之一。尽管针对IL的抗炎治疗有效性得到了大量动物实验的证实，但是其临床有效性和安全性尚待进一步的临床研究。
4．血小板活化因子（PAF）：PAF是由巨噬细胞、内皮细胞及血小板等释放的一种具有生物活性的磷脂，可导致中性粒细胞、血小板聚集，增加血管通透性，是SIRS过程中的重要炎性介质之一。来昔帕泛是特别为治疗AP而开发的PAF拮抗剂，10余年前的一项临床多中心随机对照研究曾提示，PAF拮抗剂来昔帕泛明显降低预计SAP患者的病死率及全身并发症的发生率。然而，后续的一项Ⅲ期的临床试验发现来昔帕泛对AP患者病死率或新发器官衰竭的发生率并无作用。目前，此药物尚未用于临床。
5．免疫细胞及相关因子：AP时，巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等免疫细胞在趋化因子和黏附分子的帮助下，向炎性反应发生部位迁移并释放促炎细胞因子和趋化因子，进而使更多免疫细胞参与进来，加重炎性反应。因此，抑制免疫细胞的活化与迁移对SIRS具有治疗意义。动物实验表明， ICAM-1（细胞黏附分子-1）抗体能减少AP时炎性细胞浸润，缓解胰腺和肺部损伤。虽然目前尚无调节上述免疫细胞及相关因子的临床研究，但实验研究为AP的免疫调节治疗提供了新的研究方向。
三、免疫一神经一体液调节网络的重要调节肽
在炎性反应中，多个关键靶点交织为复杂的免疫一神经一体液调节网络，特异性阻断某一个环节尚难改变炎性反应的全局，可能需要从免疫一神经一体液调节网络的层面进行干预。生长抑素主要由胃肠道内分泌细胞及神经末梢释放，是一种多功能免疫一神经一体液调节肽。学者们将生长抑素或生长抑素类似物奥曲肽应用于AP及SAP的治疗，在获得良好疗效的同时，也引发了很多争议。
基础研究发现，内分泌源性的生长抑素通过抑制肠黏膜TLR-NF-κB炎性介质信号转导通路，减少肠淋巴细胞归巢、抑制肠黏膜肥大细胞脱颗粒等多途径抑制炎性反应，使循环中IL-6及TNF-α水平明显降低。AP时由于肠黏膜的缺血性损伤，内分泌源性的生长抑素明显降低，血生长抑素水平普遍低于健康对照者，这一抗炎多肽的减少，是AP发展为SAP的重要因素之一。
动物实验表明，外源性补充奥曲肽，可显著逆转多途径上调的炎性反应，松弛奥狄括约肌，减少胰腺自身消化。生长抑素对SAP进展时免疫一神经一体液网络具有多方位的调节作用，临床随机对照研究表明，早期、足量替代性地补充生长抑素可使SAP发生率降低23％，SAP患者也因此明显获益。以往的负面临床结果可能源于对该抗炎多肽的药理机制认识不足，未能在SAP早期及时补充这一抗炎多肽。
四、免疫刺激治疗
SAP伴随的CARS，可致外周淋巴细胞数量减少、功能低下，这与淋巴细胞归巢至肠道减少、过度消耗及凋亡有关；同时致胸腺、脾脏萎缩，单核细胞HLA-DR表达下降。这些免疫抑制状态同时波及细胞及体液免疫，使细胞因子释放能力减弱，分泌型免疫球蛋白A水平降低，CD4+／CD8+及Th1／Th2降低，是机体免疫抑制的重要标识。在肠黏膜屏障受损、肠道细菌移位、内毒素血症时，上述免疫抑制状态使患者易受病原体侵袭，导致SAP后期感染等致命性并发症。
五、SAP时免疫调节治疗的临床策略
如前所述，应根据SAP患者不同的免疫状态给予相应的免疫调节方案，这一策略涉及如何监测患者免疫状态、判断最佳治疗时机、识别器官衰竭及严重感染的高危人群。
1．SAP患者免疫状态的监测；
2．易发生感染的SAP高危人群：某些炎性介质的基因多态性与SAP患者发生感染有着密切的联系，TLR4 Asp299Gly突变的AP患者更易发生胰腺坏死感染；而携带IL10-1082G等位基因及TNF2、TNFB2等位基因的SAP患者更易发生感染性休克。因此，检测这些基因有助于筛查SAP患者中易发生严重感染的高危人群；
3．抗炎与免疫刺激治疗窗。
六、结论
SAP引发的器官衰竭与机体过度的天然免疫反应有关，涉及多种炎性细胞及细胞因子，由一系列复杂的免疫事件组成，仅以器官支持为主的治疗及针对单个靶点的抗炎策略难以阻止SAP的发生及进展。生长抑素及其类似物对SAP进展时免疫一神经—体液网络具有多方位的调节作用，早期、足量替代性补充这类抗炎多肽可显著降低SAP发生率，SAP患者也可明显获益。
SAP过程中的免疫抑制状态及肠黏膜屏障受损是病程后期严重感染的重要原因，检测患者的免疫状态、识别易发生感染的SAP高危人群，有助于决定是否采用、何时给予胸腺肽α1、GM-CSF及IFN-γ等免疫刺激治疗，防治胰腺及全身感染。掌握SAP免疫反应规律，顺应患者免疫反应特点，才能根据SAP患者特点制订恰当的免疫调节策略，有效改善预后。
（中华消化杂志 2015年4月第35卷第4期）
我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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