大连了解 | 食管腺癌起源
了解 | 食管腺癌起源
食管腺癌（esophageal adenocarcinoma）的发生与长期慢性炎性反应有关，Barrett食管（Barrett's esophagus）是导致该病的主要危险因素。在过去的40余年间，食管腺癌的发病数逐年攀升，流行病学资料显示食管腺癌发病率较1970年已增加了7倍。以往研究已明确大部分食管腺癌的发生是由于Barrett食管所致，而Barrett食管的发生与胃食管反流有直接的关系。但在临床上，40%的食管腺癌患者并没有确切的反流病史，而且不到50%的食管腺癌患者活组织检查发现特化的Barrett食管黏膜病变。
因此，对于Barrett食管和胃食管反流是食管腺癌发病率增高的主要原因这一观点，需要重新思考。多方位多角度认识一个疾病，最关键的切入点就是疾病的起源。对于食管腺癌的起源问题，在学术界一直存有争议。近年来，随着研究的不断深入，在该领域又出现了新的观点。因此，有必要对食管腺癌的起源进行再认识，为探索食管腺癌的发病机制提供新思路，并最终为该病的预防和临床诊疗提供新策略。
Barrett食管概念的首次提出是英国心胸外科医师Barrett发现就诊患者的食管下段出现了红色黏膜病变，认为该病变的发生可能是因为食管下段溃疡疤痕收缩而引起胃黏膜被拉入食管下段所致，且光学显微镜下发现病变上皮形态如胃柱状上皮，因此大胆推测Barrett食管可能起源于近端胃或贲门处。根据Barrett食管患者食管上皮形态，组织学上将病变柱状上皮分为3型，即贲门型、胃底型、肠上皮化生（intestinal metaplasia，IM）型（即特化的柱状上皮型），而且大量研究显示IM型是Barrett食管最常见的类型，并与食管腺癌发生的关系最为密切。
从发现Barrett食管至今，其定义更新从未间断过。美国2008年Barrett食管指南中对其定义为：内镜下食管远端鳞状上皮发生柱状上皮化，且食管组织活组织检查显示IM。这一将典型IM归入诊断的定义一直被多个消化病学会所接受。研究发现，长期胃食管反流最终导致食管胃贲门上皮化生的事件同样屡见不鲜。需要注意的是，Barrett食管和食管腺癌常发生在胃食管交界部以上，而这一部位又恰与胃贲门相邻。此外，在临床实践中难以对胃-食管连接部肿瘤和食管腺癌相鉴别，因为这两种疾病无论从临床表现还是病理上，其生物学行为几乎完全一致。目前多数学者推测贲门癌及食管腺癌两者可能是同一起源，同一种病，甚至可一并归为“食管贲门癌”。最新的研究发现无论是动物模型还是临床研究中，非杯状上皮化生的食管上皮更易发展成食管腺癌。欧洲消化病协会认为贲门化生是食管腺癌的高风险因素，且将该型归入到Barrett食管的诊断中。英国胃肠病学会（British Society of Gastroenterology，BSG）在最新的Barrett食管指南中提到不再把IM作为诊断其的必备条件。最近美国胃肠病学协会又更新了Barrett食管的定义，将任何可能进展成食管腺癌的柱状上皮（无论是否为IM类型）的食管都视为Barrett食管。
食管腺癌的发生和发展是一个多因素作用和参与，经过多个阶段参与，最终形成的极其复杂的生物学过程。以往认为这一过程包括4个阶段，Barrett食管的IM、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变及食管腺癌，但近年来的研究结果使人们对食管腺癌发展阶段有了新的认识。食管腺癌发生的起源并不是IM（特化的Barrett黏膜化生）中的杯状细胞，而是形成Barrett食管的异质柱状细胞群。柱状样上皮（columnar-like epithelium，CLE）可能先于IM出现，且是否发展成IM可能与上皮化生程度及疾病所处阶段有着一定的关系。在Barrett食管发展成食管腺癌的过程中，IM并不是必需的，CLE可以作为一种直接的食管腺癌前期病变。
虽然目前对Barrett食管的定义已不局限于是否发生IM，但是其诊断标准尚未达成共识。Barrett食管和食管腺癌的细胞起源问题一直是该领域内最活跃的研究部分。在过去的几十年，“鳞状上皮发生重构或转化”这一理论占据主导地位。该理论认为，长期酸性或碱性反流物对食管远端造成不同程度的刺激，从而使远端鳞状上皮发生不可逆的损伤，位于其基底部的干细胞开始异常分化，导致柱状上皮化生，形成一种适应性改变。
另一种推测认为当食管黏膜损伤时，位于食管腺体（黏膜下腺）颈部区域多能干细胞发生选择性克隆，导致柱状上皮化生。黏膜下腺导管近基底部2/3由柱状上皮构成，而远端1/3为鳞状上皮，被认为是CLE来源的干细胞所在区域。另外，发现黏膜下腺与Barrett食管组织的免疫组织化学特点高度一致。这些研究都认为干细胞来源于食管本身。但也有学者认为Barrett食管细胞也可能来源于骨髓干细胞。因为IM含有多种类型的IM上皮细胞，包括胃、小肠和结肠特征的腺细胞。食管损伤的修复可能是通过来源于骨髓的多能干细胞的增殖和分化来完成的，而不是来源于损伤器官本身。这些新观点的提出，对经典的“Barrett食管鳞状上皮转化”优势理论产生了巨大的冲击，同时也为解开BE起源之谜提供了新的突破口。
事实上，在Barrett医生首次描述Barrett食管的大体形态时，已经提出其病变可能是由位于紧邻食管-胃连接部以下的胃黏膜向近端移行所致。贲门黏膜是介于食管鳞状上皮与胃黏膜之间的非泌酸柱状上皮，它的起源甚至存在已在学术界引起了广泛关注。在新生儿期，贲门黏膜长度不足1mm，生理上其长度随年龄改变，病理上当贲门处受到酸刺激时，其黏膜长度也增长。贲门黏膜可能是因长期炎性反应或损伤因子刺激而形成的异常化生的黏膜上皮。这一假设在随后的研究中得到了证实。研究发现在慢性食管炎进展成Barrett食管和食管腺癌的转基因动物模型（IL-1b）中，标记的胃贲门干细胞和胃祖细胞标志物，同样出现在新形成的Barrett黏膜中。这些数据说明Barrett食管及食管腺癌的发生并不起源于食管鳞状上皮的分化，而是由胃祖细胞向近端移行，产生CLE。ProGERD研究表明仅有贲门处IM而无内镜下Barrett食管诊断依据的黏膜病变具有发展成食管腺癌的风险，需要定期监测。
Robertson等从另一个角度阐明贲门部位的病变可能与食管腺癌的发生有关。该研究将51名志愿者（无GERD症状）分为小腹围、低BMI组和大腹围、高BMI组，结果发现大腹围组的贲门黏膜长度显著延长，而且该组的食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）中酸反流的范围更大。研究者还发现这种不能主观察觉到的酸反流同样会对食管鳞柱交界部产生损伤，病理上表现为腺体异型增生及邻近贲门腺体的扩张，而肥胖对该结果起了关键作用。目前认为肥胖时可通过上调一系列促炎因子和趋化因子而加重局部炎性反应，最终导致髓样细胞的释放。另外，肥胖会致腹内压升高，LES长度缩短，LES压力下降，从而增加反流物暴露于LES的机会，致贲门干细胞扩张及增生，贲门黏膜延长，鳞柱交界区向近端移行。肥胖是食管腺癌发展中的一个重要因素，但研究表明肥胖在食管腺癌发病率升高的因素中只占了6.5%。虽然Robertson等的研究并未评估这些个体的长期癌症风险，但是扩张的贲门腺体，与CLE相似，可能与Barrett食管和食管腺癌的发生有很大关系。如果循证医学证据支持以上观点，那么在以后的内镜评估中，需要给予贲门部位病变更多关注。
因此，目前认为食管黏膜的IM已不再是发生食管腺癌的主要原因。贲门部的慢性炎性反应、贲门干细胞移行及贲门腺体的扩张是食管腺癌的前期病变。“贲门炎”在食管腺癌发病率迅猛增长的作用中可能占了主导地位。虽然典型的反流症状及食管Barrett样上皮是食管腺癌的重要风险因素，但是它们对该病的筛查不具有足够的敏感度。贲门炎及其腺体扩张是否可以作为一种有效的筛查和监测食管腺癌的评估策略，仍需深入研究。若能对食管腺癌的起源认识充分，将有助于预防该病的发生和发展。
文献来源：中华消化杂志，2015，35（05）：291-293
我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
相关文章阅读
可在下面输入您的电话号码，点击免费通话,我们会第一时间拨打电话给您，全程通话免费。
