大连综述 | 序贯疗法根除幽门螺杆菌感染
综述 | 序贯疗法根除幽门螺杆菌感染
作者：北京大学第三医院消化科 张慧 宋志强 周丽雅
尽管对幽门螺杆菌（Hp）的研究已有30余年历史，但Hp临床根除治疗仍然常常面临困难，其主要原因是抗生素耐药。由于标准三联疗法的根除率显著下降，已不适合作为广泛推荐的经验性一线根除方案，Masstricht IV共识意见明确提出：在克拉霉素高耐药地区，可以考虑铋剂四联方案、序贯方案或伴同方案作为一线经验性根除方案。目前，我国尚缺乏序贯疗法的相关临床研究和应用经验，本文对序贯治疗幽门螺杆菌感染进行综述，以方便研究和临床借鉴。
方案用法
序贯疗法为非铋剂治疗方案之一，在5d的诱导期中应用质子泵抑制剂（常规剂量，2次/d），联合阿莫西林（1000mg，2次/d），在随后的5d中，应用质子泵抑制剂（常规剂量，2次/d），甲硝唑或替硝唑（500mg，2次/d）和克拉霉素（500mg，2次/d）的三联治疗。
历史来源
序贯疗法最初是在2000年由一个意大利研究小组提出的。当时，标准三联方案（质子泵抑制剂、克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑）是国际上普遍推荐的一线经验性Hp根除方案，但有些研究显示此种疗法的根除率已不甚满意（＜80%）。为了提高根除率，上述学者提出将标准三联疗法中的抗生素调整应用顺序，此种方法即为序贯疗法，并取得了较好的疗效。起初，该疗法的研究主要局限于意大利，2010年以后逐渐得到国际的关注。
改良序贯疗法
因克拉霉素、甲硝唑等耐药率的逐年增高，标准序贯疗法的根除率亦出现下降，故近年来出现了许多有关改良序贯疗法的研究：用左氧氟沙星（500mg，1次/d）替代克拉霉素（根除率：ITT 65/75，86.6%；PP 65/72，90.2%），用四环素（500mg，4次/d）替代克拉霉素（根除率：ITT 109/150，72.6%；PP 109/136，80.1%），将阿莫西林的使用时间延长至整个疗程（根除率：ITT 44/56，78.6%；PP 44/54，81.5%），含铋剂的序贯疗法（根除率：ITT 115/142，81.0%；PP 115/125，92.0%），添加益生菌及乳铁蛋白等辅剂（根除率：TT 69/78，8.5%；PP 69/74，3.2%），将疗程延长至14d（根除率：ITT 113/123，91.9%；PP 108/115，93.9%），用四环素（500mg，1次/d）替代甲硝唑（根除率：IPP 72/100，72%；PP 72/92，78.2%）等。总体来说，改良序贯疗法仍保持了较好的疗效。
与其他疗法的疗效比较
近年的一项序贯疗法荟萃分析显示，序贯疗法明显优于7d标准三联疗法，与其他长疗程或含有两种及以上抗生素疗法的疗效相当（因样本量偏小，P＞0.05，差异无统计学意义），见表。
影响因素
抗生素耐药 ①克拉霉素耐药：Vaira等的研究显示，对于克拉霉素耐药菌株，序贯疗法的根除率为89%，明显高于标准三联疗法的根除率（29%），Zullo等的研究及Jafri等的荟萃分析亦得到相同结果。②硝基咪唑类耐药：Vaira等及Zullo等的研究显示，对于硝基咪唑类耐药菌株，序贯疗法根除率为96%，而标准三联疗法为78%，Jafri等的荟萃分析也支持对于硝基咪唑类耐药菌株，序贯疗法疗效优于标准三联疗法。③甲硝唑及克拉霉素双重耐药：在Vaira等的研究中，应用序贯疗法治疗时，所有双重耐药菌株均未得到根除。Gatta等的荟萃分析显示，对于双重耐药菌株，序贯疗法的根除率仅为37%。因此，序贯疗法对甲硝唑或克拉霉素单一耐药菌株，仍然保持了较好的疗效，而对于甲硝唑和克拉霉素双重耐药菌株，序贯疗法的根除率很低，说明序贯疗法不适合抗生素双重耐药率较高的地区。
宿主因素 ①基础疾病：研究显示，在非溃疡性消化不良及消化性溃疡患者中，序贯疗法的Hp根除率并无明显差异，Jafri等的荟萃分析也得到相同的结果。②吸烟：Zullo等及De Francesco等的研究均显示，吸烟并不会影响序贯疗法的根除率。③质子泵抑制剂的种类：Gisbert等的荟萃分析显示，不同种类的质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或埃索美拉唑）的根除率均较满意，且差异无统计学意义。
细菌毒力 携带细胞毒素基因A（CagA）的Hp菌株，毒力较强。Broutet等的研究发现，CagA阳性菌株是一个较好的预测治疗成功的因素，但有研究表明CagA存在与否并不会影响序贯疗法的治疗效果。
不良反应与安全性
序贯疗法最常见的不良反应包括腹泻、腹痛及舌炎。以往的荟萃分析发现，序贯疗法与标准三联疗法的不良事件发生频率的差异无统计学意义。根据Zullo等的研究，在接受序贯疗法及标准三联疗法的人群中，因无法耐受不良反应而需要停药的人数分别为3/1085（0.003%）和9/1280（0.007%），说明序贯疗法是安全的，耐受性比较好。
问题与展望
关于序贯疗法的研究及应用尚存在一些局限性：（1）样本来源不全面。有关序贯疗法的研究主要来源于意大利，而来源于其他地区如北美、南欧及亚洲国家的数据偏少，样本涉及地区不全面。（2）缺乏足够的抗生素耐药方面的信息，尤其是甲硝唑和克拉霉素双重耐药的样本信息较少，影响了对序贯疗法在不同耐药水平下的疗效评价。（3）使用方法比较复杂。序贯疗法服药过程中需更换治疗用药，降低了患者的依从性。（4）不适用于某些患者。在序贯疗法的诱导期疗程中，阿莫西林是非常关键的药物，因此对青霉素类药物过敏的患者并不适用序贯疗法。（5）治疗失败后抗生素的选择大大受限。因序贯疗法同时应用了3种抗生素，一旦治疗失败，补救治疗抗生素的选择将大大受限。
综上所述，在目前抗生素耐药形势严峻、Hp感染根除疗效明显下降的形势下，任何一种单一的治疗方案都不可能在世界范围内普遍有效。目前的研究结果显示，至少在某些地区，序贯疗法可能成为重要的经验性一线Hp根除治疗方案，值得重视和进一步研究。
文献来源：国际消化病杂志，2015，35（1）：55-58
我是医生 说给你听
肖祥斌 胃肠科主任医师
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：胃炎一般分为内痔、外痔和混合痔三种，而内痔又有一、二、三、四度之分，选择治疗方法必须根据患痔类型、轻重程度具体决定。如对症状较轻的一度、二度内痔可以选择药物治疗，而对早期血栓性外痔来说，手术治疗效果要比用药好。
程芳 女性胃肠主任
→ 咨询给胃炎患者的几点意见：注意饮食，忌酒和辛辣刺激食物，增加纤维性食物，多摄入果蔬、多饮水，改变不良的排便习惯，保持大便通畅，必要时服用缓泻剂，便后清洗肛门。对于脱垂型痔，注意用手轻轻托回痔块，阻止再脱出。避免久坐久立，进行适当运动。
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