大连甲烷与肠道疾病-大连春柳胃肠医院

大连甲烷与肠道疾病

来源:大连春柳胃肠医院时间：2021-03-29 04:30

甲烷与肠道疾病

作者：第二军医大学，学员旅学员一队时佳子；长海医院研究生队翟晓陈晓崔进综述；海医系航空医学教研室孙学军审校

甲烷无色无味，是自然界中天然气和沼气的主要成分，空气中含量较少，甲烷的化学性质较为稳定。人体结肠中的厌氧菌通过无氧酵解分解摄入的食物产生包括二氧化碳、氢气、甲烷等多种气体。这些肠道气体参与了许多生物功能的调节，与一些胃肠道疾病密切相关。有学者称其为“气体递质”。有研究提示，甲烷与结直肠癌、憩室病、肠易激综合征、炎症性肠病等肠道疾病相关。以下就甲烷在人体胃肠道疾病中作用研究进展作一简要综述。

一、肠道甲烷的产生和排出

人体内的甲烷主要由肠道内的产甲烷菌无氧酵解糖类产生。新生儿肠道内即可检测到产甲烷菌的定植，其主要来源于分娩过程中母体阴道和肠道内的菌群。人体中的产甲烷菌随年龄增长而变化，至青少年阶段基本稳定，并达到成人水平。其主要分布在结肠中，并与粪便的黏稠度有关，左半结肠中粪便较硬，则产甲烷菌更占优势。在小肠细菌过度生长的病人小肠中也发现有产甲烷菌的存在。有研究认为，十二指肠菌群中产甲烷菌占20%。

产甲烷菌是一类厌氧菌，主要为史氏甲烷短杆菌（Methanobrevibacter Smithii），其他还有拟杆菌和梭菌等菌属。它们以氢气和二氧化碳为底物，产生甲烷和水，反应方程式为4H₂+CO₂→CH₄+2H₂0。因而，甲烷的产生过程与氢气密不可分，在利用氢气方面产甲烷菌与其他一些细菌存在着竞争关系，如硫酸还原菌、产乙酸菌等。

人体本身较少利用甲烷，约80%通过肠道排气排出，其余20%可穿过肠道黏膜进入循环系统，最终通过肺呼吸排出。成人中约1/3可通过呼吸试验检测到甲烷，这与地域、性别、年龄、社会经济水平等因素有关。其他2/3的人群虽在呼出气体中检测不到甲烷，但在大部分人的粪便中都能检测到产甲烷菌。Wearer等发现，当粪便中产甲烷菌达到一定标准（＞10⁸/g），在呼吸气体中即可检测到甲烷。

二、甲烷与肠道疾病

以往认为甲烷化学性质稳定，不参与人体的生理代谢活动。然而，近些年的研究发现，无论是动物模型或是人体试验都证明甲烷可以影响胃肠道神经肌肉功能，呼吸试验中所测得甲烷量与肠传送时间成正比，尽管其机制尚不明确。因此，甲烷可能与肠道功能、肠道疾病的发生密切相关。

结直肠癌 近30年来在我国的患病率和病死率呈上升趋势。2011年，我国的肿瘤流行病数据显示，结直肠癌在所有癌症中排名第五。结直肠癌在以肉食为主，缺乏蔬菜、水果摄入的群体中患病率较高，这可能由肠道菌群的改变所导致，主要表现为乳酸杆菌、双歧杆菌生长受到抑制，厌氧菌大量繁殖。目前，大多数的临床试验已证实了甲烷与结直肠癌的相关性，关于其作用机制提出了一系列的假说。Haines等发现，结肠癌高患病人群中粪胆汁和厌氧菌含量明显高于低患病率人群，呼出甲烷量是低患病率人群的2倍，认为大肠中厌氧菌对胆汁酸的脱氢作用产生了致癌物质，增加了结肠癌的患病率。结肠内的微生物可通过糖特异性凝集素样机制与结肠内分泌物连接，产甲烷菌也不例外。Gold等发现，在结肠癌病人中，结肠黏蛋白抗原（结肠上皮的主要分泌物）蛋白质/糖类的比值有所提高，为产甲烷菌的生长提供较好的环境。因此，肿瘤诱导的连接位点的改变可促进产甲烷菌的定植。Newmark等发现，结肠肿瘤高危组病人的粪便pH值大于低危组，表明中性或弱碱的环境能促进产甲烷菌的生长和甲烷的产生。此外，肿瘤占位可导致肠腔部分梗阻，肠内容物排空延迟，加重了肠内厌氧状态，促进了产甲烷细菌的生长，延长产甲烷菌作用的时间。

目前，对结直肠癌的治疗主要有手术切除和放、化疗。有研究发现，较低的甲烷产量与腹部不适有关，可能是右半结肠、直肠癌的特征性标志。结直肠癌术后5-氟尿嘧啶辅助化疗可降低肿瘤的复发，但有明显的胃肠道毒性，如腹泻和便秘。近期Holma等研究发现，肠道甲烷与此类病人症状明显相关。甲烷阳性的病人腹泻减少，便秘增加。还有部分学者认为，结直肠癌病人呼出甲烷量与健康人比并无明显差别。Hof等发现甲烷的呼出量与结直肠癌息肉的多发性和位置并无关联，以此检测并不能作为普通人群癌前病变的筛查方法。土著黑种人是世界上结直肠癌患病率最低的人种，但肠道中产甲烷菌的数量却很大。

肠易激综合征（IBS） IBS是常见胃肠道疾病，患病率＞15%。主要症状有腹痛、腹胀、腹泻和便秘等，可分为便秘为主和腹泻为主的肠易激综合征（C-IBS和D-IBS）。病因可能与肠动力改变、外周和中枢感觉障碍、应激过度反应有关。有研究表明，IBS的病人胃肠道菌群改变，细菌酵解异常，产气量明显高于健康组。甲烷气体主要与C-IBS存在相关性，且产甲烷量与便秘的严重程度成正相关。相关性分析发现，病人的主观感受和客观的排便情况与甲烷的产生量相对应，即甲烷的产生会影响肠蠕动。粪便通过肠道的平均时间与产甲烷菌量呈正相关，但其中的因果关系仍需要进一步研究。

血清素与IBS的关系备受关注，95%的病人胃肠道中存在血清素。血清素可剌激肠蠕动，减少便秘的发生。Pimentel等研究发现，呼出气体甲烷阳性的IBS病人在进食糖类1h后，血清素水平低于甲烷阴性者。因此，甲烷阳性可能提示餐后血清素反应较弱，这可以解释IBS病人便秘的症状。

IBS的诊断是以症状为基础的，目前仍缺乏特异性的检查手段。呼吸试验中所检测的甲烷可能会作为诊断C-IBS的生物标记物。其敏感度和特异性分别为91.7%和81.3%。一项包含了1277名受试者参与的荟萃分析也证明甲烷阳性与C-IBS明显相关。需要注意的是，甲烷在健康人群中也可以存在，而且C-IBS病人也有甲烷阴性者，所以甲烷并不是便秘症状的唯一诱因。

Kim等通过定量PCR技术对C-IBS病人中产甲烷菌的情况进行研究，发现无论在甲烷阳性还是阴性病人，史氏甲烷短杆菌均为主要菌种，但甲烷阳性者其绝对数量和相对比例明显较高。此外，史氏甲烷短杆菌的数量与呼出甲烷气体量相对应，所以粪便中史氏甲烷短杆菌的定量检测可能作为一种诊断方法代替呼吸试验。Agnes认为，mcrA基因可作为检测产甲烷菌的特异性生物标记物。甲烷检测也可为C-IBS病人的抗菌治疗提供指导，同时为治疗效果提供客观的监测依据。

炎症性肠病（IBD） IBD是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。目前，该病已成为消化系统常见疾病和慢性腹泻的主要原因，主要患病人群为青壮年。Eadala等对95例UC、70例CD和30例健康人研究发现，高达70%的IBD病人对乳果糖敏感，17%呼出气体中甲烷含量升高，说明产甲烷菌在IBD的发生过程中有着重要的作用。根据临床表现，IBD分为腹泻型和便秘型两种。McKay等发现，由IBD所致腹泻病人中，甲烷检出率明显减少，而且与病变分布并无关系，这可能与肠道黏膜上皮的改变有关。Pimentel等研究认为，腹泻型病人甲烷的缺失是肠道净化的结果，腹泻所带来的结肠冲洗可抑制产甲烷菌的定植，从而减少甲烷的产生量。

肠憩室病 肠憩室病是消化道的局部囊样膨出，憩室可见于全消化道，以结肠最常见、十二指肠次之。其发生与高脂肪饮食、缺乏膳食纤维、年龄增长、便秘等因素导致的肠壁脆弱有关。Weaver等发现，肠憩室病的病人粪便中产甲烷菌浓度（≥10⁷/g）明显高于正常对照组。憩室可为产甲烷菌提供适宜的生长环境：一方面，氢气在憩室中滞留，并且优先转化为甲烷而非通过粪便排出；另一方面，憩室可保护生长缓慢的产甲烷菌，使其不被肠道清除，并与产氢气菌形成共生关系。Bond等认为，甲烷最初产生于左半结肠，而氢气产生于右半结肠。肠憩室病起病于左半结肠的功能紊乱，促使氢气积聚，左半结肠产甲烷菌生长增多，因此甲烷含量升高。产生于左半结肠的氢气也可迅速转化为甲烷。

结语

人体甲烷由肠道特定菌群产生，与其他气体尤其是氢气的产生和代谢密切相关。约30%的健康人群可检测到呼吸甲烷。在许多肠道疾病包括结肠癌、IBS、IBD和憩室病中，甲烷产量的异常与疾病的发生发展密切相关，能为疾病的诊断和治疗提供指导。

目前，关于甲烷与肠道疾病的因果关系及机制仍不清楚，甲烷可能成为另一种有效的“气体递质”。抗菌药物可抑制肠道菌群的生长，从而减少肠道气体的产生，但选择性抑制产甲烷菌的药物并不多。因缺乏特异性限制了甲烷呼吸试验的应用，鉴于此需开发出更为有效的检测手段。近期，Boros等研究发现，在犬的肠缺血-再灌注损伤模型中，持续吸入2.5%甲烷气体15min后，可明显减轻肠黏膜组织损伤，降低过氧化物酶的含量。体外2.5%的甲烷气体处理后，可抑制犬原代粒细胞过氧化物的表达，表明甲烷可能具有抗炎和抗氧化作用。因此，有学者认为甲烷很可能是一种新型的治疗性气体。

总之，甲烷与肠道疾病密切相关，对疾病的临床诊断和治疗具有潜在应用价值，但其具体的作用机制仍需进一步研究。